《npj Dementia》：Neighborhood socioeconomic deprivation is associated with worse cognitive performance and in vivo amyloid accumulation
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社会经济劣势（Socioeconomic disadvantage, SED）与较差的脑健康相关，但其潜在病理机制尚未完全阐明。本研究探讨了以区域剥夺指数（Area Deprivation Index, ADI）测量的社区层面社会经济剥夺是否与通过淀粉样蛋白正
社会经济劣势（Socioeconomic disadvantage, SED）与较差的脑健康相关，但其潜在病理机制尚未完全阐明。本研究探讨了以区域剥夺指数（Area Deprivation Index, ADI）测量的社区层面社会经济剥夺是否与通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）评估的淀粉样蛋白沉积相关。研究共纳入1110名参与者，研究人员采用简易精神状态检查（mini mental state examination, MMSE）进行认知评估，并使用淀粉样蛋白特异性示踪剂进行PET扫描。研究人员通过线性模型调整年龄、性别和APOE-ε4携带状态后，评估了国家及州级ADI与MMSE评分及整体淀粉样蛋白负荷之间的关联。研究发现，较高的ADI与较低的MMSE评分显著相关，国家及州级测量均显示出与年龄和性别无关的显著负向关联（均p < 0.001）。在认知未受损的参与者中，较高的ADI还与更大的淀粉样蛋白负荷显著相关（β = 0.18, p = 0.006, d = 0.27）。然而，中介分析未观察到centiloid值在ADI与MMSE之间起中介效应。社区社会经济剥夺与较差的认知表现相关，且首次被证明与淀粉样蛋白蓄积相关。这些发现强调了在早期风险评估中考虑社会经济背景的必要性，并可能为旨在减少痴呆结局差异的针对性预防策略提供参考。
一、研究背景与目的
阿尔茨海默病（Alzheimer’s dementia, AD）以多领域认知功能下降为特征，目前估计影响约690万美国人。尽管载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE-ε4）等遗传因素已被确认为AD风险和病理的既定贡献因素，但越来越多的证据表明，环境和社会经济暴露也可能通过慢性应激、饮食模式、毒素暴露和感染过程等机制塑造对AD的易感性。社会经济劣势（Socioeconomic disadvantage, SED）与较差的心血管疾病、糖尿病和认知衰退等健康结局持续相关。区域剥夺指数（Area Deprivation Index, ADI）是一种经过验证的、基于人口普查的综合指标，通过收入、教育、就业和住房质量等指标捕捉社区层面的社会经济劣势。既往研究显示，痴呆症不成比例地影响经济弱势社区的个体，较高的ADI评分与较低的认知表现相关。然而，社区劣势与痴呆相关蛋白蓄积之间的关联尚未得到充分表征，这凸显了采用淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）等生物标志物方法的必要性。本研究旨在利用阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库，在认知正常（cognitively normal, CN）和认知受损（cognitively impaired, CI）参与者中，评估ADI与脑淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）负荷（通过PET成像）及血清生物标志物的关联。
二、主要关键技术方法
研究人员使用了来自ADNI第四阶段的数据，这是首个提供ADI数据的阶段。ADI数据直接从ADNI数据集中提取，基于参与者居住的人口普查区块组提供国家百分位排名和州十分位排名。认知评估采用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE），评分范围0-30分，分数越高表示认知表现越好。APOE基因分型使用基线血液样本，携带至少一个ε4等位基因者被归类为APOE ε4阳性。血浆生物标志物使用既定免疫测定平台量化，包括苏氨酸217位磷酸化tau（p-tau217）、淀粉样蛋白-β 42与淀粉样蛋白-β 40比值（Aβ42/Aβ40）、神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）。影像数据经ADNI管道处理，使用[18F]florbetapir（FBP）和[18F]florbetaben（FBB）两种淀粉样蛋白示踪剂。PET图像经运动校正后与结构MRI配准，通过Free Surfer v7.1.1进行分割和分区，计算标准化摄取值比（standardized uptake value ratios, SUVRs），并以全小脑为参考区。SUVR随后通过示踪剂特异性校准方程线性转换为centiloid单位，以centiloid阈值>30定义淀粉样蛋白阳性。统计分析在R（版本4.4.2）中进行，使用Shapiro–Wilk检验评估正态性，采用Spearman秩相关进行双变量分析，使用线性回归模型评估多变量关联，调整年龄、性别和APOE ε4携带状态，并采用Benjamini–Hochberg方法进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。
三、研究结果
参与者特征： 研究纳入1110名参与者，平均年龄69.45 ± 7.20岁，58%为女性，平均MMSE评分为28.11 ± 2.26。中位ADI值表明中等程度的社区劣势。在多变量线性回归模型中，较高的ADI与较低的MMSE评分显著相关：较高的国家ADI与较低的MMSE评分相关（β = ?0.013, SE = 0.002, p < 0.001），州ADI也观察到类似关联（β = ?0.100, SE = 0.023, p < 0.001）。两个模型中，年龄较大与较低的MMSE表现独立相关，性别也与MMSE评分显著相关。模型解释了MMSE评分中较小但显著的比例（国家ADI模型R2 = 0.066；州ADI模型R2 = 0.060）。
ADI与血浆生物标志物： 在检验潜在生物学通路的额外分析中，ADI与AD或神经变性的血浆生物标志物（包括PT217、Aβ42/Aβ40比值、NfL或GFAP）无显著关联（均p > 0.05）。相比之下，年龄与所有生物标志物显著相关（均p < 0.001）。
ADI与淀粉样蛋白负荷： PET亚分析共纳入737名参与者（CN n = 518；CI n = 219）。CN参与者比CI参与者更年轻，男性比例更低。APOE ε4携带者频率在两组间无显著差异。以centiloid阈值30为标准，总研究人群中淀粉样蛋白阳性率为27.62%。在CN组中，州和国家ADI均与较高的centiloid值显著相关（β = 1.38, p = 0.01；β = 0.18, p = 0.006），效应量中等（Cohen’s d = 0.23, 0.27）。相反，这些关联在CI组中不显著。未发现ADI与APOE-ε4携带状态之间的显著交互作用。中介分析未显示ADI通过淀粉样蛋白负荷对MMSE产生间接效应的证据。
四、讨论与结论
研究结果表明，ADI与较差的认知表现显著相关，且在认知未受损个体中与淀粉样蛋白负荷相关，即使在调整协变量后仍然如此。这些结果扩展了先前关于社会经济差异导致认知衰退和痴呆风险增加的研究，并首次通过淀粉样蛋白PET成像在疾病的临床前阶段检测到这些关联。CI组中缺乏关联可能反映了当临床症状出现和疾病进展时，其他疾病相关过程发挥更强效应。ADI与血浆生物标志物之间缺乏显著关联可能表明社区劣势与认知结局之间的关系并非由这些循环生物标志物所捕捉的系统性生物学差异介导，或反映了血浆生物标志物在捕捉早期或细微神经病理变化方面的局限性。未发现APOE-ε4携带状态与ADI之间的显著交互作用。中介效应缺失可能归因于MMSE相对非特异性且敏感性有限，尤其是在认知正常个体中。主要局限性在于横断面研究设计，无法进行因果推断。总体而言，这些发现强化了AD风险的多因素性质，强调将健康社会决定因素纳入神经退行性变模型的重要性。尽管观察到的效应量较小，但社区剥夺是人群水平上与痴呆风险相关的少数潜在可修改因素之一，即使适度的关联也可能具有重大的公共卫生意义。未来研究应整合环境暴露、生物学标志物和先进分析方法，并利用纵向ADNI数据进一步阐明社会劣势对AD风险和进展的贡献途径。
