类风湿关节炎向血液恶性肿瘤的通路约束迁移学习揭示异质性可重复转录组模式

《Scientific Reports》：A pathway-guided kernel MLP architecture for interpretable cross-disease transfer from rheumatoid arthritis to hematological malignancies

摘要

基因表达谱分析加深了对疾病特异性分子过程的理解；然而，慢性炎症状态的转录组模式在血液恶性肿瘤中可被重复利用的程度尚不清楚。本研究采用一种融合KEGG通路数据库生物学先验知识的通路引导型核化多层感知器（MLP）架构，探讨了从类风湿关节炎（RA）向血液恶性肿瘤的分子知识可迁移性。模型在80次独立运行中反复使用RA数据进行训练，以评估通路选择的稳定性。值得注意的是，白血病相关通路表征表现出较高的选择稳定性，其中急性髓系白血病和慢性髓系白血病相关通路分别在80次重复中的73次和79次中被保留。基于频率的二项式过滤策略从最初的320条通路中筛选出116条稳健通路，将向首批急性髓系白血病（AML）队列的迁移性能从0.69提升至0.82 AUROC。在第二个AML队列中的独立验证进一步证实了可重复的迁移性，在80次重复中达到了0.75的平均AUROC。跨更多血液恶性肿瘤（包括慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和急性淋巴细胞白血病）的比较分析揭示了源自RA的通路表征在不同疾病背景下表现出差异化的迁移性。结合RA源域训练过程中频繁选择白血病相关通路的结果，表明源自RA的通路表征在多种血液恶性肿瘤中表现出差异化的迁移性，而非仅限于AML。相比之下，向前列腺癌的迁移表现接近随机水平，表明向生物学距离较远的实体瘤情境的泛化能力显著减弱。对估计的细胞组成进行调整后，RA向AML的迁移性能有所下降，但残差化后的迁移表现仍显著高于随机期望水平，提示细胞组成对观察到的迁移性有所贡献，但并不能完全解释这一现象。使用PID通路数据库的独立分析显示出一致的性能趋势，支持了所识别的可迁移通路水平模式跨不同通路集合的稳健性。综上所述，这些发现表明，通路约束、稳定性感知的迁移学习能够识别出从RA向血液恶性肿瘤表现出异质性迁移性的可重复转录组模式。这些计算关联应被视为假设生成性的，需要进一步的生物学和实验验证以确定其潜在机制。