单细胞轨迹解析结直肠癌转移中myCAF成熟连续谱及其与CMS4亚型富集和CAVIN1/SULF1生物标志物的关联

《Scientific Reports》：A CAVIN1/SULF1-associated myCAF signature predicts metastatic progression in colorectal cancer

摘要

尽管肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（myCAFs）驱动了结直肠癌（CRC）的进展，但其转移性成熟背后的转录动态仍知之甚少。在本研究中，我们整合了五个单细胞RNA测序数据集和两个包括正常结肠、原发肿瘤（pCRC）和转移性结直肠癌（mCRC）的批量转录组队列，结合拟时间轨迹推断、共识分子分型（CMS）和集成机器学习方法。研究结果通过qRT-PCR在185个临床样本和4条结直肠癌细胞系中进行了实验验证。轨迹建模揭示了向细胞外基质（ECM）重塑表型渐进的myCAF连续谱，该表型在转移灶中富集（P?<?0.05）。这一myCAF成熟过程与富含间质的CMS4亚型的富集相关，从pCRC中的14.7%增加到肝转移中的72.9%和腹膜转移中的90.0%（P?<?2.2?×?10^??16）。集成机器学习将CAVIN1和SULF1确定为最优区分特征（AUCs?>?0.90，P?<?0.0001），其与经典myCAF标志物表现出同步的动态变化（r?=?0.79，P?=?2.48?×?10^??5）。实验验证确认了它们的成纤维细胞特异性表达、在转移中的显著上调以及在区分转移灶与原发癌中的强大鉴别能力（AUCs?≥?0.80，P?<?0.0001）。阐明CAVIN1/SULF1相关的myCAF成熟连续谱，为间质驱动的进展提供了机制见解，并揭示了结直肠癌转移风险分层的候选生物标志物。