Claudin-2通过β1-整合素-FAK-YAP信号轴促进隐窝胎儿化重编程，发挥肠道黏膜防御与上皮再生作用

《Nature Communications》：Claudin-2 protects from enteropathogenic E. coli-infection and colitis by promoting crypt fetalization via β1-integrin/FAK/YAP signaling

　　

摘要

Citrobacter rodentium（Cra）感染作为肠产肠型致病性Escherichia coli（EPEC）感染的小鼠模型，可诱导隐窝增殖，从而促进黏膜愈合和病原体清除，但其潜在的分子机制尚不清楚。Cra感染会上调claudin-2（CLDN2），而CLDN2被认为通过增强Na?通量和腹泻来促进病原体清除。然而，CLDN2对于肠道Na?稳态并非不可或缺。在此，我们研究了Cra诱导的CLDN2是否通过调控隐窝增殖来保护机体免受Cra感染和结肠炎的侵害。我们利用肠道上皮特异性CLDN2过表达或基因敲除（Cldn2KO）小鼠，评估了CLDN2在Cra定植、炎症和上皮再生中的作用。类器官培养用于评估上皮细胞内禀机制，而共免疫沉淀则用于鉴定与CLDN2相关的信号复合物。结果显示，CLDN2过表达可保护机体免受Cra定植和结肠炎的侵害，而Cldn2KO小鼠则表现出细菌负荷增加、炎症加剧和隐窝增殖受损。机制上，CLDN2促进隐窝胎儿化重编程（fetalization），而在Cldn2KO小鼠中该过程受到抑制。抑制EGFR激活可消除CLDN2的诱导，并模拟出Cldn2KO表型。此外，CLDN2通过稳定β1-整合素-FAK复合物，促进FAK和YAP的激活，从而驱动隐窝胎儿化。综上所述，这些发现表明CLDN2通过激活β1-整合素-FAK-YAP信号轴，在黏膜防御和上皮再生中发挥关键调控作用，其功能超出了其经典的旁细胞离子通透性调节角色。