肿瘤、免疫相关疾病与感染中的神经-免疫互作机制

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Neuro-immune interactions in tumors, immune-related disorders, and infections

　　

神经系统与免疫系统相互作用形成一个复杂的网络，维持体内稳态并精细调节免疫应答。这些互作显著影响多种疾病的发病机制与进展，如肿瘤、免疫相关疾病和感染。因此，这些互作已成为有前景的治疗靶点。然而，机制研究的不足以及候选药物的缺乏限制了靶向神经-免疫互作治疗策略的应用。在本综述中，研究人员总结了神经-免疫互作的三种模式：局部机制、反射级组织以及中枢神经系统（central nervous system，CNS）整体调控。随后，研究人员阐明了不同疾病中神经-免疫互作的机制，讨论了它们的差异，并强调了这些互作的时空异质性。此外，理解特定神经元与免疫细胞亚型之间的动态交互作用可揭示新的生物标志物和干预节点，有助于在不同疾病背景下制定更精准和个性化的治疗策略。进一步地，研究人员剖析了临床试验的现状，并分析了阻碍有效临床转化的主要挑战。最后，研究人员探讨了高通量测序技术（如单细胞组学和空间组学）以及神经电生理方法在深入探究相关机制方面的潜力。通过整合临床前与临床视角，本综述旨在为神经-免疫互作这一新兴领域的治疗潜力和未来方向提供有价值的见解。

神经-免疫互作模式

论文将神经-免疫互作归纳为三个层级：局部互作、神经-免疫回路与反射、以及大脑对免疫信号的处理。

局部神经-免疫互作

局部互作的核心在于外周神经元与免疫细胞形成双向信号网络。首先，免疫细胞可通过释放细胞因子（如γδ T细胞来源的白介素-3（IL-3））降低感觉神经元的激活阈值，调节传入信号的敏感性。其次，外周神经元通过分泌神经递质和神经肽调控免疫细胞功能。例如，感觉神经元释放的降钙素基因相关肽（CGRP）可通过与巨噬细胞上的受体活性修饰蛋白1（RAMP1）结合或直接抑制胞内NLRP3炎症小体，发挥抗炎作用；而P物质（SP）则通过神经激肽-1受体（NK1R）增强造血干细胞（HSC）增殖和单核细胞趋化。自主神经系统（ANS）方面，交感神经元主要通过去甲肾上腺素（NE）作用于免疫细胞上的β₂-肾上腺素能受体（ADRB2），调节巨噬细胞和T细胞功能；副交感神经则以乙酰胆碱（ACh）为递质，其免疫调节效应取决于受体亚型——毒蕈碱受体M1（CHRM1）减少髓系细胞，而M3受体（CHRM3）促进CD4⁺T细胞活化。此外，免疫细胞也能直接重塑神经元状态，如肠道驻留巨噬细胞修剪肠神经系统突触，外周神经系统中新发现的“小胶质细胞样细胞”包裹神经元胞体并促进轴突生长。

神经-免疫回路与反射

神经反射弧是机体快速适应环境刺激的基础。经典的胆碱能抗炎反射是典型的神经-免疫反射，其通路为：迷走神经激活→脾脏肾上腺素能神经→ADRB2⁺T细胞合成ACh→通过α7烟碱型ACh受体（α7nAChR）抑制髓系细胞活性。肠系膜神经节被鉴定为另一个关键的反射调控中枢，可对肠系膜淋巴结和脾脏施加免疫抑制效应。与传统的瞬时神经反射不同，神经-免疫反射因免疫系统的参与而表现出持续的适应性特征，例如反复过敏原暴露可诱发持久的回避行为伴随肥大细胞脱颗粒。

大脑对免疫源性信号的处理

大脑主动监测、编码和调节免疫应答。一项研究发现，小鼠结肠炎期间被激活的岛叶皮层（InsCtx）神经元，其再次激活足以重现炎症状态，表明大脑能够编码和提取特定的免疫反应，这扩展了经典免疫记忆的概念。另一项研究鉴定了从杏仁核和室旁核（PVN）的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元到脾脏的神经通路，该通路可选择性地增强疫苗诱导的抗体反应，并可被行为线索所调节。这些发现表明大脑不仅引发靶向免疫反应，还能重编程外周免疫，并通过多系统调节网络实现全身性生理调控，如肝脏-脑-肠神经-免疫反射可维持肠道调节性T（Treg）细胞的稳态。

肿瘤中的神经-免疫互作

论文指出，神经系统已成为连接局部肿瘤微环境（TME）与全身宏观环境的中枢整合枢纽。

局部神经-免疫互作

在TME中，感觉神经通过分泌神经肽发挥双重作用。CGRP在胃癌模型中促进血小板衍生生长因子受体α阳性（PDGFRA⁺）肿瘤相关成纤维细胞增殖；在胰腺导管腺癌（PDAC）中，CGRP通过结合成纤维细胞上的RAMP1/降钙素受体样受体（CALCRL）抑制IL-15分泌，导致自然杀伤（NK）细胞浸润减少和功能耗竭；在黑色素瘤中，CGRP-RAMP1轴驱动CD8⁺T细胞耗竭。值得注意的是，口服CGRP受体拮抗剂rimegepant可显著抑制PDAC生长并缓解疼痛。SP则通过结合TACR1阳性的濒死癌细胞触发单链RNA（ssRNA）释放，激活Toll样受体7（TLR7）诱导促转移程序，但也可增强放疗后的抗肿瘤免疫。

自主神经方面，交感神经的作用呈现复杂性。在PDAC中，NE通过β₁-肾上腺素能受体（ADRB1）诱导CD8⁺T细胞耗竭，而β-肾上腺素能阻断联合免疫检查点抑制剂（ICB）可增强T细胞应答。然而，在胰腺癌中交感神经密度反而进行性下降，手术交感神经切除加速肿瘤进展并增加CD163⁺巨噬细胞浸润，提示交感神经在特定情境下具有保护作用。论文提出一个动态模型来解释这种矛盾：神经-免疫调节的结果由疾病阶段、受体特异性结合以及神经递质来源与靶点的局部解耦共同决定。副交感神经主要通过ACh发挥作用，如在PDAC中，M1受体减少CD11b⁺髓系细胞，而在蠕虫和细菌感染中，M3受体促进CD4⁺T细胞活化。

中枢层面的神经-免疫互作

肿瘤通过劫持中枢神经系统的调控通路建立系统性免疫抑制。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）构成的双向调节网络尤为关键。例如，肿瘤衍生的白血病抑制因子（LIF）和半乳糖凝集素-3（Gal3）可劫持脑-脾轴，促进髓源性抑制细胞（MDSC）向肿瘤浸润。慢性应激作为SNS的强效激活剂，可通过增强中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，促使休眠肿瘤细胞再激活和转移进展。此外，交感神经还通过调节骨髓造血干细胞（HSC）的动员和淋巴器官中免疫细胞的运输节律，参与预转移龛的形成。