综述：TCF/LEF转录因子家族在神经精神疾病中的分子机制与治疗前景

《Translational Psychiatry》：Therapeutic targeting of TCF/LEF transcription factors in neuropsychiatric disorders via Wnt/β-catenin signaling

　　

摘要

T 细胞因子/淋巴增强子结合因子（TCF/LEF）家族，包括 TCF1、LEF1、TCF7L1 和 TCF7L2，作为经典 Wnt/β-catenin 信号通路的核效应因子，在神经发育、突触可塑性、神经炎症和中枢神经系统稳态中发挥关键作用。越来越多的证据表明，异常的 TCF/LEF 信号通路与主要神经精神疾病的病理生理学有关，包括重性抑郁障碍、双相障碍、焦虑障碍、精神分裂症、自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病。本综述综合了当前关于 TCF/LEF 转录因子在脑中的结构特征、时空表达模式及多方面功能的证据。我们总结了下游靶基因网络的证据，包括神经营养因子、神经递质受体、离子通道、髓鞘化相关基因和代谢调节因子，并讨论了这些通路的失调如何可能导致疾病相关表型。鉴于 TCF7L2 在神经发育、突触功能和代谢整合中的汇聚作用，及其与多种神经精神疾病的遗传关联，本文特别关注 TCF7L2。我们进一步评估了针对 Wnt/β-catenin/TCF 轴的新兴治疗策略，包括 GSK-3β 抑制剂、重定位药物以及用于患者分层的潜在生物标志物。通过整合分子、遗传和临床前证据，本综述突出了 TCF/LEF 家族作为潜在治疗节点和候选生物标志物的地位，同时概述了将这些发现转化为精准精神病学的主要知识空白和未来方向。