Brain：首次对帕金森病患者的胆碱能神经元进行线粒体DNA测序

当帕金森病发生时，位于脑桥上部的胆碱能神经元会发生广泛退化，进而导致严重的运动功能减退及非运动症状。

近日，美国西北大学和英国纽卡斯尔大学等机构的研究人员首次对桥脚核的胆碱能神经元中的线粒体DNA进行了单细胞分析。

研究发现，这些神经元中的线粒体DNA遭受了广泛损伤，而线粒体质量控制基因PINK1可能发挥保护作用。这种作用在确诊帕金森病后存活时间较长的人群中尤为明显。

这项研究成果于10月7日发表在《Brain》杂志上，或许有助于科学家了解为什么这些神经元在帕金森病中容易受到损伤，并找到一些方法来加强大脑对这些神经元的保护。

研究人员利用先进的单细胞线粒体DNA测序和计算分析技术，研究了帕金森病患者捐献的尸检脑组织中的单个神经元以及健康对照脑组织中的单个神经元。

这些神经元会产生乙酰胆碱——一种对睡眠、认知和运动等功能至关重要的化学信使。神经元的丧失与帕金森病中一些最严重且难以治疗的症状有关，包括步态和平衡障碍、睡眠障碍、认知能力下降，以及某些患者中出现的精神病症状。

研究人员在线粒体DNA中发现了大范围的缺失，特别是在被称为“major arc”的区域内。该区域包含许多对细胞能量产生至关重要的基因。

线粒体常被人们称为细胞的能量工厂。线粒体DNA受损会干扰其能量生成能力，从而导致神经元难以应对其所面临的需求。

尽管帕金森病的许多研究都集中在多巴胺能神经元上，这些神经元是该疾病许多典型运动症状的罪魁祸首，但这项研究为另一组导致更广泛影响的神经元提供了新见解。

共同通讯作者、西北大学的Ilse Pienaar博士表示：“这项研究突显了其他神经元群体的重要性，它们导致了该疾病的许多最严重症状。”

“这是首次将单细胞线粒体基因测序技术应用于帕金森病患者脑干中的特定神经元。通过研究单个神经元，我们能够仔细观察与其脆弱性相关的线粒体变化。”

尽管线粒体DNA受损严重，但研究人员还发现了证据，表明这些神经元可能正在启动一种保护性反应。

在受影响的神经元中，参与线粒体质量控制的PINK1基因水平升高。PINK1帮助细胞识别受损线粒体并将其清除，从而有助于维持线粒体健康和能量产生。

值得注意的是，在确诊帕金森病后存活时间较长的患者神经元中，PINK1水平升高的现象尤为明显。这可能表明，更强的线粒体质量控制反应有助于某些神经元更长时间地抵御损伤。

共同通讯作者、纽卡斯尔大学的Joanna Elson博士说：“我们的研究结果揭示了这些脆弱神经元中非凡的韧性。尽管我们观察到广泛的线粒体DNA损伤，但这些细胞似乎通过增加PINK1表达来启动一种保护性反应。”

研究人员希望这些发现能够促使人们进一步研究线粒体质量控制通路，将其作为帕金森病的潜在治疗靶点。了解某些神经元如何抵御损伤，最终有望帮助科学家开发出能够增强这些天然保护机制的疗法。