Nature：MSK科学家解开一个困扰数十年的谜团，提出炎症的新见解

来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队解开了困扰科学界数十年的谜题，揭示出一条关键的炎症信号通路不仅能将免疫细胞召唤到需要的地方，还能保护健康细胞免受免疫反应的损伤。

　　

有时，用鱼可以解开谜团，但用小鼠却不行。

有时你可以看到某种生化过程正在发生，但只有确定了其背后的参与者，才能对其进行详细研究。

有时，看似不同的研究方向，最终却发现它们其实是同一个故事的不同部分。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的一个科学家团队证实了以上所有三种情况。他们于10月7日在《自然》杂志上发表的新研究， 解开了困扰科学界数十年的谜题，揭示了一种关键的炎症信号通路不仅能将免疫细胞召唤到需要的地方，还能保护健康细胞免受免疫反应的损害。

这些发现为理解炎症失控的疾病（包括癌症、炎症性肠病和哮喘）开辟了新的途径。

一种没有名字的酶

故事始于1992年，当时麦吉尔大学的科学家们正在研究一种脂肪信号分子，这种分子能够将免疫细胞召唤到感染部位。这种重要分子的名字有点拗口：5-oxoETE，它是5-氧代-6,8,11,14-二十碳四烯酸的缩写。

科学家们观察到，一种酶——一种加速化学反应的生物辅助因子——正在组装5-氧代乙二胺四乙酸（5-oxoETE）并将其分解。但他们并不知道人类的哪个基因携带了制造这种酶的蓝图。

由于无法识别该基因（因此也无法在实验室中对其进行操作），他们在进一步研究该酶、调查其在疾病中的作用以及了解其功能失调时会发生什么方面的能力受到了限制。

因此，麦吉尔大学的科学家们根据这种酶所催化的化学反应，为其赋予了一个功能性名称。这个功能性名称沿用了30多年。直到MSK斯隆-凯特琳研究所的博士后研究员Yanan Ma——在她之前的实验室同事King Lam Hui的初步研究基础上——确定了编码这种酶的人类基因，从而揭开了它的神秘面纱，为进一步的研究打开了大门。

身体的双刃剑防御

Ma博士是细胞生物学家Philipp Niethammer博士实验室的成员，该实验室的研究方向是伤口愈合、炎症和再生——这些都与癌症和许多其他疾病密切相关。这项研究的一个主要重点是了解细胞如何感知损伤或有害微生物的存在并做出反应。 

例如，当检测到危险细菌时，身体会发出化学警报——我们熟悉的5-氧代乙二胺四乙酸（5-oxoETE）——它会召唤特化的白细胞来到病灶部位。这些免疫细胞迅速进入病灶，并展开攻击，引发炎症反应。

“它们会用有毒物质淹没现场来杀死细菌，但如果失控，这会对健康细胞造成损害。”

该实验室多年来一直致力于研究5-oxoETE通路，追踪分子间的相互作用链，逐步绘制出人体炎症反应的全过程。但由于关键酶尚未被鉴定，这项研究的进展十分有限。

选择合适的模式生物来回答这个问题

其他实验室都采取了相反的做法，而Ma博士和她的同事们却决定另辟蹊径。他们没有选择在小鼠身上进行研究，而是转向了一种不太常见的研究模型：斑马鱼。

“小鼠和大鼠是生物医学研究的主要模型，”Ma博士说道。她因在该通路方面的研究，于2023年获得了著名的玛丽-乔西·克拉维斯WISE奖学金。“这很合理——它们是哺乳动物，而且它们的基因与我们的基因有大约80%的重叠。”

但在小鼠体内，免疫细胞上还没有已知的受体可以与警报信号——5-oxoETE——结合。

“这意味着你无法在小鼠身上研究这条通路，”Ma博士说。“但这条通路在鱼类体内是完整的。因此，选择合适的替代模型对于增进我们对人体反应机制的理解至关重要。”

为这种神秘酶命名

这项针对这种酶的新研究实际上是从培养皿中的人类细胞开始的。研究人员筛选了一系列候选基因，逐一沉默这些基因，以观察酶的活性是否停止。

当Ma博士抑制了名为DHRS7的基因后，该酶的活性消失了——这意味着她找到了编码该酶的基因。当她测试啮齿动物的 同源基因时，也发现其活性几乎为零——这完全符合预期，因为小鼠已经失去了检测该酶产生的5-oxoETE信号所需的受体。

就这样，这种神秘酶的真实身份被揭开了。

此外，这一发现与Miklos Lengyel 博士领导的实验室的另一个项目不谋而合。

“通常，当论文上有两位第一作者，比如Yanan和Miklos时，他们共同贡献的内容往往只有一项研究，而且两人贡献相当。但这篇论文的情况不同。在这篇论文中，有两个由不同作者主导的独立项目，最终合并成一项更大的发现。我认为这一点非常重要。”Niethammer博士说。

意外结果带来新答案

Lengyel博士一直使用斑马鱼模型研究结肠炎，通过沉默不同的目标基因来了解其作用机制。

当他敲除一个名为hcar1-4的基因（即人类基因OXER1在斑马鱼中的对应基因）时，出现了一个意想不到的结果——本不该发生炎症的情况下却出现了炎症反应。这一结果令人惊讶，因为hcar1-4编码的是能够检测报警信号5-oxoETE的受体。如果没有这个受体，信号就无法被接收并产生相应反应。

“因此，如果移除了检测该信号的受体，人们会预期炎症会减少，而不是增加，”Lengyel博士说。

然而，缺乏Hcar1-4蛋白的斑马鱼在没有感染的情况下，却自发地发生了肠道炎症。而原因并非中性粒细胞——即当警报响起时迅速涌入的免疫细胞，因为减少这些细胞并不能解决问题。

这一发现令科学家们困惑不已。某种机制似乎让本应触发炎症反应的“警报系统”本身，也参与了炎症的抑制过程。

两条研究路径，一个故事

这正是两个独立项目交汇之处。

Ma博士已确定DHRS7的真实身份是生成5-氧乙酰乙酯（5-oxoETE）的酶。当Lengyel博士在斑马鱼中沉默DHRS7基因，阻止其产生该酶后，按理说鱼类的炎症水平应该会降低：没有酶，就没有警报信号。

但结果却再次导致炎症加剧。

“这完全不合逻辑，”Lengyel博士表示，“我必须通过多种不同方法加以证明，才能让实验室其他成员信服。”

揭示5-氧乙酰乙酯的第二重作用

这些矛盾的结果促使团队得出了研究的核心发现：这种炎症信号通路不仅能够召集免疫细胞到需要它们的地方，还能保护健康细胞免受免疫反应的损伤。

“仔细想想，这很有道理，这些免疫细胞会向病原体发动化学攻击，而生物体也进化出了一种优雅的方式，在保护健康细胞的同时实现防护。”

当科学家阻断这一通路时，发现炎症水平上升，因为原本它所提供的保护被削弱了。

在没有5-氧乙酰乙醛（5-oxoETE）信号或接收该信号的Hcar1-4蛋白的情况下，斑马鱼的肠道细胞失去了对正常肠道细菌所引发的低强度化学应激的重要保护。最终，研究人员追踪到这种保护作用来自一类名为NUDIX水解酶的酶家族，它们如同清理队伍，清除受损的DNA结构单元，防止其造成问题。

因此，即使没有外来入侵者，该通路的缺失也会导致肠道细胞因化学应激而死亡，从而触发实验中观察到的炎症反应。

“事实证明，这种信号不仅是一种警报，更像是一道屏障”。

这对患者意味着什么

研究人员指出，这一关键炎症通路在癌症、炎症性肠病（IBD）和哮喘等疾病中已被发现会受到破坏，因此研究结果有望为未来治疗提供依据。

在人类癌症方面，已发现胃肠道和子宫肿瘤中存在DHRS7和OXER1（人类hcar1-4的版本）的突变。而导致OXER1功能丧失的突变与结直肠癌、胰腺癌和肾癌患者预后较差有关。

“虽然仍需进一步研究，但激活该通路可能增强肠道对氧化应激的抵抗力，从而有助于减轻放疗或化疗带来的损伤，”Lengyel博士表示。

这些发现也适用于炎症性肠病和哮喘。这两种疾病都涉及机体保护性黏膜层的炎症反应。在炎症性肠病中，肠道组织中5-氧乙酰乙醛（5-oxoETE）水平降低与不良预后相关。而在一项针对灵长类动物哮喘的独立研究中，阻断OXER1可减少免疫细胞的反应，并导致呼吸道内保护性黏液分泌细胞的消失。

“单一、协调且具有保护性的反应”  

然而，这项研究尽管在生化层面极为复杂，却仅捕捉到了实验室对这一关键通路调查的一个方面。当组织遭受物理损伤和伤害时，相同的炎症机制会被激活。而博士生扎扎·盖拉什维利（MS）所研究的正是该系统中与物理和机械作用相关的部分。

外伤引起的机械应力会影响细胞膜，并可能启动整个炎症反应链。  

细胞膜受到机械应力时会释放一种名为花生四烯酸的脂肪分子，这种物质最终成为5-氧乙基E（5-oxoETE）合成的原料。

“这条通路中存在一个机械成分，它位于Yanan和Miklos研究的上游，”Gelashvili解释道。他是这项研究的共同作者，此前曾领导一项关于物理伤口信号的研究，该研究于今年早些时候发表在《自然通讯》杂志上；他的研究成果也获得了格斯特纳·斯隆-凯特琳生物医学研究生院2026年度主席奖。“你可以把它看作是连锁反应的第一步：物理应力释放原材料，氧化应激驱动转化，而DHRS7则放大信号。” 

换句话说，当身体出现问题时，你的细胞会收到多种类型的输入，这些信号会在 5-oxoETE 通路中汇聚在一起。 

“我们真正研究的是一种将两种完全不同的压力——机械压力和代谢压力——整合起来的途径，并将它们转化为单一的、协调的保护性反应”。