《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Untargeted Urinary Metabolomic Profiling Reveals Metabolic Signatures Associated with Anhedonia Severity-Stratified Subgroups in Major Depressive Disorder
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目的 探讨重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者中按快感缺失严重程度分层亚组之间的尿液代谢物差异，并利用非靶向代谢组学分析鉴定与快感缺失相关的潜在生物标志物。方法 招募55例MDD患者，按Snaith-Hamilton愉
目的 探讨重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者中按快感缺失严重程度分层亚组之间的尿液代谢物差异，并利用非靶向代谢组学分析鉴定与快感缺失相关的潜在生物标志物。方法 招募55例MDD患者，按Snaith-Hamilton愉悦量表（Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS）总分中位数分为Low-SHAPS（n=32）和High-SHAPS（n=23）组，并纳入35名健康对照（healthy controls, HC）。采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）进行尿液代谢组学分析。差异代谢物通过单因素方差分析（one-way ANOVA）进行多组比较，独立样本t检验进行两两比较，随后进行多变量统计分析和通路富集分析。结果 三组ANOVA鉴定出706种名义差异代谢物（P < 0.05），其中115种达到P < 0.01。Low-SHAPS与High-SHAPS组间比较差异最明显，1608种代谢物达到名义显著性（P < 0.05）。正交偏最小二乘判别分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis, OPLS-DA）模型在置换检验后显示所有两两比较均具有显著判别能力（Low vs High：交叉验证曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.726，P=0.010；Low vs HC：交叉验证AUC=0.886，P=0.010；High vs HC：交叉验证AUC=0.901，P=0.010）。通路富集分析显示色氨酸代谢和苯丙氨酸代谢显著改变。结论 不同快感缺失程度的MDD患者表现出广泛的尿液代谢差异。与患者-对照比较相比，High-SHAPS与Low-SHAPS亚组之间更大的代谢分歧提示快感缺失显著促成抑郁的代谢异质性。基于SHAPS的分层为精准亚分型和生物标志物发现提供了新的代谢组学证据。
研究背景与问题：重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是全球疾病负担首位原因，具有高患病率、严重残疾和诊断挑战。其临床表型涵盖情感、兴趣、认知和神经植物性维度，异质性显著。快感缺失（anhedonia，指对几乎所有活动兴趣或愉悦感显著减退）是MDD核心症状，也是精神障碍诊断与统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）两大主要诊断标准之一。与其他抑郁症状维度不同，快感缺失对传统抗抑郁药尤其选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）反应差，约30%患者治疗抵抗。快感缺失与多巴胺系统功能下降、前额叶-纹状体环路兴奋性降低和奖赏系统反应减弱相关。然而针对快感缺失的生物标志物研究有限，代谢组学领域尤其缺乏。代谢组学（metabolomics）作为基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的终端表型层，可直接捕捉生理和病理状态代谢特征，适合精神疾病生物标志物发现。既往研究多将抑郁视为同质实体，比较整体患者与健康对照，掩盖MDD临床异质性，使真实效应量较小的代谢物因组内方差膨胀而无法检出。Blaise et al指出常规MDD代谢组学研究（n=50-100）可可靠检测约FC=1.4–1.5的效应量，FC=1.2–1.3真实差异常被误判为阴性。因此，研究人员以快感缺失为分层维度，按SHAPS评分划分MDD患者而非整体比较，优势包括降低组内异质性提高统计功效、刻画快感缺失严重程度分层亚组独特代谢印记、正式检验亚组间代谢差异可能超过各亚组与健康对照差异的中心假设。
研究开展与结论意义：研究人员招募55例MDD患者（合肥市第四人民医院，2023年12月至2025年12月）和35名健康对照（HC），按Snaith-Hamilton愉悦量表（SHAPS）总分中位数分为Low-SHAPS（n=32）和High-SHAPS（n=23）。采用非靶向尿液代谢组学分析发现，MDD患者不同快感缺失程度存在广泛尿液代谢差异；High-SHAPS与Low-SHAPS亚组间代谢分歧大于患者-对照比较，提示快感缺失显著贡献抑郁代谢异质性。基于SHAPS分层为精准亚分型和生物标志物发现提供新代谢组学证据。意义在于支持将快感缺失相关分层纳入MDD代谢组学研究，并提供候选代谢特征，需更大独立队列验证。
关键技术方法（≤250字）：样本队列来源为合肥市第四人民医院2023年12月至2025年12月招募55例MDD患者，当地社区招募35名HC。按SHAPS中位数分层。采集空腹晨尿中段尿，?80°C保存。非靶向尿液代谢组学采用Waters ACQUITY UPLC I-Class Plus系统偶联Thermo Q Exactive HF质谱，加热电喷雾电离（heated electrospray ionization, HESI）正负离子扫描，数据依赖采集（data-dependent acquisition, DDA）Full MS/dd-MS2（Top 10），m/z 70–1050。XCMS v4.5.4处理，LuMet-Animal3.0数据库鉴定，HMDB和KEGG注释。质控样本相对标准差（relative standard deviation, RSD）>30%剔除。数据经log2和Z-score，min-half填补，得5932有效代谢物。三组比较用单因素方差分析（one-way ANOVA），两两用独立样本t检验；主成分分析（principal component analysis, PCA）、OPLS-DA（5折交叉验证、100次置换）；MetaboAnalyst 5.0通路富集；多变量logistic回归、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、Spearman相关。
研究结果：
基线特征：High-SHAPS、Low-SHAPS和HC年龄、性别、身高无显著差异；DP组教育程度较低，吸烟和饮酒比例较高。
多变量分析：PCA与OPLS-DA：PCA各两两比较部分分离但重叠；OPLS-DA所有两两比较通过置换检验，Low vs High交叉验证AUC=0.726，P=0.010；Low vs HC AUC=0.886，P=0.010；High vs HC AUC=0.901，P=0.010。
差异代谢物鉴定：三组ANOVA鉴定706种名义差异代谢物（P<0.05），115种P<0.01；Low vs High 1608种P<0.05，Low vs HC 218种，High vs HC 465种；亚组间差异数量约7.4倍和3.5倍高。
主要差异表达代谢物：前6种在Low-SHAPS均下调，High-SHAPS均上调；1-Amino-2-naphthol信号最强（P=8.84×10
?6，Low ?0.354 vs High +0.738）。箱线图显示1-Amino-2-naphthol和4-methoxynaphthalene-1.8-diol在High-SHAPS升高、Low-SHAPS降低，HC中间；Furost-5-ene-3β,22,26-triol和11β-Hydroxyandrosterone-3-glucuronide同向，HC近总体均值。
候选代谢物与High-SHAPS状态关联及判别效能：多变量logistic回归调整年龄、性别、吸烟、饮酒、3个月内抗生素使用后，6种代谢物均与High-SHAPS状态增加几率相关；1-Amino-2-naphthol最强OR=4.93，95% CI 2.91–10.35；4-methoxynaphthalene-1.8-diol OR=4.35；11β-Hydroxyandrosterone-3-glucuronide OR=3.62；Furost-5-ene-3β,22,26-triol OR=2.99；9-((3-Dimethylaminopropyl)amino)acridine OR=3.32；Ala-Gly-Trp OR=3.04。个体ROC AUC 0.773–0.829，最高1-Amino-2-naphthol AUC=0.829；六种代谢物+年龄+性别组合模型表观AUC=0.906，重复分层5折交叉验证AUC=0.834；校准良好。Spearman相关显示与连续SHAPS评分rho=0.35–0.48，P<0.01；与HAMD rho=0.22–0.34、HAMA rho=0.18–0.29，较弱且多不显著，提示代谢变化特异追踪快感缺失严重程度而非整体抑郁或焦虑。
生物学分类与通路富集：6种代谢物分三类：芳香环和杂环代谢物（1-Amino-2-naphthol、4-Methoxynaphthalene-1.8-diol、9-((3-Dimethylaminopropyl)amino)acridine），Low下调High上调；前两者为萘衍生物，具芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）激动活性，后者为吖啶衍生物。类固醇相关代谢物（Furost-5-ene-3β,22,26-triol为类固醇前体，11β-Hydroxyandrosterone-3-glucuronide为皮质醇和雄激素代谢物）在亚组间相反调节，提示下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴活动差异。神经肽相关代谢物Ala-Gly-Trp为含色氨酸三肽，Low下调High上调，HC中间，可能反映5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）前体代谢改变。通路富集显示色氨酸代谢（Impact=0.121，P=0.037）、苯丙氨酸代谢（P=0.045）、类固醇激素生物合成（Impact=0.068，P=0.058）、苯丙素生物合成（P=0.063）。色氨酸代谢显著富集与1-Amino-2-naphthol作为AhR配体一致，提示AhR-色氨酸-犬尿氨酸（kynurenine, KYN）轴差异调节，需靶向定量和实验验证。
讨论与结论：
讨论总结：核心发现是SHAPS分层揭示亚组间代谢分歧大于MDD与HC；快感缺失相关症状异质性可能是MDD代谢变异重要贡献者；若将MDD作为同质组，许多相关代谢改变因临床异质性平均效应未被发现。与Krishnan and Nestler抑郁神经生物异质性假设一致。OPLS-DA置换分析稳健。既往尿液代谢组学研究如Wang et al候选代谢物有限，荟萃分析强调效应量小、样本异质性、策略不一致。将核心症状维度尤其快感缺失纳入设计有望解释生物异质性。1-Amino-2-naphthol最显著，Low下调High上调，作为氨基化萘衍生物具AhR激动活性；AhR是环境应激传感器，整合神经递质代谢和免疫信号；AhR激活诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO），使色氨酸代谢从5-HT合成转向KYN通路，导致5-HT降低和神经毒性代谢物增加；与Raison et al“细胞因子假说”炎症诱导Trp-KYN偏移一致。Pizzagalli指出多巴胺系统功能下降是快感缺失核心神经环路基础，Trp-KYN神经毒性代谢物通过过度N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体激活间接损害中脑边缘多巴胺神经元功能完整性。Furost-5-ene-3β,22,26-triol和11β-Hydroxyandrosterone-3-glucuronide相反调节提示HPA轴调节差异；Gold系统描述典型与非典型抑郁HPA轴改变。Triclosan glucuronide在两组MDD均下调，提示肠道微生物相关代谢改变可能是快感缺失共同生物特征而非亚组特异。Triclosan抗菌活性改变肠道微生物组成，可能减少益生菌/双歧杆菌和短链脂肪酸，影响神经可塑性和多巴胺信号。Zheng et al粪菌移植、Kelly et al临床验证、Lee et al 2026整合微生物组-代谢组分析确认抑郁中微生物-代谢物双向调节系统重编程。High-SHAPS vs HC中3.4-Dimethylhippuric acid显著，由肠道微生物代谢苯甲酸衍生物产生。Xu et al 25种尿液代谢物面板（AUC=0.89）也含多种微生物来源代谢物。局限：样本量适中（32/23），名义P<0.05无多重检验校正，探索性，需独立大队列验证；几乎所有MDD患者采样时服用精神药物，药物影响不能排除；横断面不能因果推断；代谢物鉴定依赖LC-MS数据库匹配无标准品确证；SHAPS无公认临床截断值，中位数分层探索性，可能不推广；单中心无外部验证。未来方向：大规模多中心验证；纳入未用药首发患者；纵向追踪SHAPS与代谢物变化；整合微生物组-代谢组。
结论翻译：本研究应用UHPLC-Q Exactive HF MS非靶向代谢组学，表征按快感缺失严重程度分层的MDD患者尿液代谢谱。发现Low-SHAPS与High-SHAPS组间代谢模式不同，亚组间代谢差异大于各亚组与健康对照，提示快感缺失相关异质性可能贡献MDD代谢变异。1-Amino-2-naphthol差异最明显，可能与AhR相关色氨酸-犬尿氨酸代谢通路相关；差异类固醇代谢物提示HPA轴相关代谢潜在改变。Triclosan glucuronide在MDD组共同改变，提示抑郁相关共同代谢特征。总体支持将快感缺失相关分层纳入MDD代谢组学研究，并提供候选代谢特征需更大独立队列验证。
