《iScience》：Harnessing hydrogel technology for advanced periodontitis therapy: A multifunctional approach to oral health restoration
编辑推荐：
牙周炎是一种由细菌驱动的炎症性疾病，可导致牙齿松动甚至脱落。传统的非手术治疗、抗生素及外科手术可能受到龈下残留生物膜、抗菌药物耐药性及临床疗效差异的限制。本综述综合了近年来基于水凝胶的局部牙周治疗系统研究，重点关注刺激响应释放机制、载药策略以及在相关动物模型中
牙周炎是一种由细菌驱动的炎症性疾病，可导致牙齿松动甚至脱落。传统的非手术治疗、抗生素及外科手术可能受到龈下残留生物膜、抗菌药物耐药性及临床疗效差异的限制。本综述综合了近年来基于水凝胶的局部牙周治疗系统研究，重点关注刺激响应释放机制、载药策略以及在相关动物模型中的再生效果。在这些研究中，水凝胶作为局部递送基质，能够延长其在牙周缺损部位的滞留时间、调控治疗药物的暴露水平并支持组织修复。研究人员进一步评估了其转化医学考量因素，包括降解行为、长期体内稳定性及免疫相容性。这些发现将水凝胶定位为更精准管理牙周炎的可适应平台，并确定了临床转化前需优先进行临床前优化的方向。
水凝胶技术助力牙周炎治疗：从病理机制到多功能平台的系统解读
一、研究背景与现存问题
牙周炎是全球范围内发病率极高的慢性炎症性口腔疾病。根据2021年全球疾病负担数据，重度牙周炎影响约10.67亿人，预计到2050年患病率将超过15亿，波及全球44%以上的人口。该病的核心致病因素是附着于牙面和牙周组织的牙菌斑生物膜。随着菌斑积累，病原菌代谢活动改变局部微环境，菌群从以共生菌为主的稳态群落转变为富含牙龈卟啉单胞菌和伴放线聚集杆菌等革兰阴性厌氧病原菌的失调群落。这些病原菌及其代谢产物不仅直接损伤上皮细胞完整性，还通过激活宿主免疫炎症反应引发牙龈炎症和牙周稳态失衡。在此过程中，促炎M1型巨噬细胞占优而促消退M2型巨噬细胞不足的状态阻碍了凋亡中性粒细胞的清除和组织稳态恢复。大量中性粒细胞浸润伴随活性氧和蛋白酶过度产生，诱导氧化应激和直接组织损伤；随后释放的白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子进一步刺激基质细胞和成骨细胞表达核因子κB受体活化因子配体，同时下调其诱饵受体骨保护素，从而促进破骨细胞分化和活化，介导牙槽骨吸收。这一恶性循环最终导致进行性组织破坏、牙周袋形成、附着丧失乃至牙齿松动脱落。
当前临床治疗主要包括基础非手术治疗和后期手术治疗。非手术治疗以机械清创联合抗生素为主，但由于解剖限制常无法完全清除深牙周袋内的菌斑生物膜，细菌清除率低且复发率高。抗生素局部浓度低、作用时间短，过度使用易引起细菌功能障碍和微生物耐药性。手术治疗如翻瓣术、软组织移植、骨移植和引导组织再生虽可用于恢复牙周形态和功能，但有严格适应证且疗效不确定。传统治疗方法对患者依从性和自律性要求高，部分患者因缺乏口腔卫生知识或治疗费用问题难以按时复诊维护。因此，亟需克服传统治疗方法的局限性，寻找新的牙周病治疗手段。水凝胶作为一种三维亲水性聚合物网络，凭借其高含水量、可调力学性能和模拟天然细胞外基质的能力，已成为极具前景的候选平台。
二、研究方法概述
研究人员采用叙述性综述方法，通过对PubMed和Web of Science数据库进行结构化文献检索（关键词包括“水凝胶”“牙周炎”“牙周”“药物递送”“再生”；主要纳入2017至2025年的出版物，并补充部分基础性研究），系统整合了水凝胶基牙周治疗的最新进展。该方法使研究人员能够实现跨不同系统的机制性洞察和批判性交叉比较。
三、主要研究结果
水凝胶对牙周微环境的适应性
牙周环境面临持续湿润、周期性咀嚼力、不规则龈下解剖结构、菌群失调和慢性炎症等多重挑战。研究人员从四个维度分析了水凝胶工程如何应对这些需求：
湿态组织粘附与咀嚼负荷下的力学韧性：针对唾液和龈沟液的持续冲刷，可通过聚乙二醇表面修饰增强分子间键合，利用儿茶酚功能化聚合物形成共价和氢键，以及物理互锁和自愈合网络来增强湿态粘附。例如，掺入聚多巴胺的聚丙烯酰胺水凝胶实现了94.11%的自愈效率和87%的可重复粘附保持率。然而，强粘膜粘附可能妨碍上皮迁移和伤口闭合，增加交联密度虽能增强力学韧性但会降低可注射性和药物扩散系数。目前合成水凝胶的疲劳阈值通常低于100 J/m2，远低于软骨和肌腱等生物软组织的1000 J/m2以上。
可注射性与原位凝胶化：某些水凝胶可在室温维持液态，通过微创注射进入目标部位，并在体温、离子强度或pH变化等生理触发条件下原位转化为稳定凝胶，实现对不规则形状牙周袋的适应性填充。
生物界面：内在生物活性和生物相容性：壳聚糖等天然水凝胶携带阳离子电荷可破坏细菌膜，透明质酸和壳聚糖基水凝胶可在体内酶解而不引发严重免疫反应。水凝胶还可被设计为诱导巨噬细胞向抗炎M2表型极化并消除活性氧。
网络介导的药物递送与控制释放：通过调节交联密度和网络组成可实现持续药物释放。现有获批局部递送系统如四环素纤维、氯己定明胶芯片、米诺环素微球等各有局限，而多功能水凝胶整合了上述四个设计维度，不仅能控释抗菌和抗炎药物，还能装载生长因子、干细胞或成骨因子作为组织工程支架，实现牙槽骨和牙周韧带再生。
水凝胶在牙周炎治疗中的应用策略
抗菌水凝胶：包括抗生素负载水凝胶（如多西环素、硝基咪唑类、米诺环素等）、金属离子负载水凝胶（Ag?、Cu2?、Zn2?的金属有机框架体系）、纳米颗粒改性水凝胶（银、金、铜/氧化铜、锌/氧化锌纳米颗粒）以及内在抗菌水凝胶（季铵化壳聚糖）。各体系在抗菌谱、耐药风险、生物安全性和治疗效果方面各有优劣，其中银纳米颗粒抗菌活性最强但细胞毒性也最高，铜离子的促骨生成和细胞毒窗口极窄（5–10 μg/mL vs. >15 μg/mL）。
组织再生水凝胶：通过负载生长因子和生物活性分子（如SDF-1+BMP-2双因子协同、BMP-7+奥硝唑功能整合、三层仿生纳米复合支架分别递送rhCEMP1、FGF2和PRP），以及干细胞及其细胞外囊泡（骨髓间充质干细胞小细胞外囊泡、牙髓干细胞来源细胞外囊泡、牙周膜干细胞来源外泌体），实现细胞招募、分化诱导和多组织同步再生。关键挑战包括剂量效应关系不明确、多因子时序释放调控困难、生物活性保持与结构稳定性之间的平衡。
抗炎水凝胶：分为广谱药理抑制（地塞米松）、主动免疫重编程（M2巨噬细胞来源外泌体）和被动细胞因子递送（IL-10自组装肽）三类策略。天然化合物改性水凝胶（姜黄素、槲皮素）通过清除活性氧和激活内源性抗氧化系统发挥多靶点协同作用。多层或拓扑结构水凝胶借鉴烧伤和糖尿病创面治疗经验，将物理屏障、温度调节、抗菌、抗炎和促修复功能集成于一体。
时空可控药物释放：刺激响应性水凝胶
智能刺激响应性水凝胶作为精准递送平台，通过感知牙周袋内的病理信号触发载荷释放：pH响应性水凝胶利用希夫碱键在酸性条件下的水解裂解加速药物释放；温度响应性水凝胶利用泊洛沙姆或壳聚糖/β-甘油磷酸钠体系在体温附近发生溶胶-凝胶转变；压电水凝胶将咀嚼机械应力转化为局部电信号，无需外部电源即可无线、无创地发挥抗菌、抗炎和促成骨作用。
四、讨论与结论
尽管多功能水凝胶在临床前研究中取得了显著进展，但其临床转化仍极为有限。大多数水凝胶策略仍处于概念验证阶段，临床数据匮乏、安全性验证不完整、监管路径不明确。临床前证据方面，啮齿动物模型与人类疾病在口腔微生物组、免疫应答和骨重塑动力学上存在根本差异，研究持续时间极少超过8周，且结局指标缺乏标准化。大型动物模型（犬、猪或非人灵长类）亟需用于弥合这一转化鸿沟。在监管层面，牙周水凝胶应归类为医疗器械、药物还是药物-器械组合产品尚存争议。现有获批产品的经验表明，具有内在生物活性的水凝胶可能需要遵循更严格的药物审批路径。
研究结论：本综述系统总结了水凝胶基局部牙周治疗系统的最新进展，重点分析了刺激响应释放机制、载药策略及相关动物模型中的再生效果。水凝胶作为局部递送基质，能够在牙周缺损部位延长滞留时间、调控治疗药物暴露并支持组织修复。研究人员进一步评估了降解行为、长期体内稳定性和免疫相容性等转化考量因素。这些发现将水凝胶定位为更精准管理牙周炎的可适应平台，并明确了临床转化前需优先优化的临床前研究方向。
