《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Neonatal and Maternal Sepsis in Gulf Cooperation Council Countries, 1990–2023: A Global Burden of Disease Analysis and Forecast to 2050
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摘要
引言：脓毒症仍是可预防性发病率和死亡率的重要原因，但海湾合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）各国新生儿和孕产妇脓毒症的长期趋势尚未得到充分描述。方法：研究人员分析了全球疾病负担研究（Global Burd
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摘要
引言：脓毒症仍是可预防性发病率和死亡率的重要原因，但海湾合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）各国新生儿和孕产妇脓毒症的长期趋势尚未得到充分描述。方法：研究人员分析了全球疾病负担研究（Global Burden of Disease, GBD）2023年针对巴林、科威特、阿曼、卡塔尔、沙特阿拉伯和阿联酋1990年至2023年的估计数据。评估了绝对计数以及年龄标准化死亡率和发病率（age-standardised death rates, ASDRs和age-standardised incidence rates, ASIRs）。使用对数线性回归的估计年百分比变化（estimated annual percentage change, EAPC）总结时间趋势，并通过R2评估模型拟合度。采用Holm校正的配对检验评估国家间时间斜率的差异。使用ARIMA和ETS模型进行至2050年的探索性预测。结果：新生儿脓毒症绝对死亡数下降88.9%（从1786例降至198例），孕产妇脓毒症死亡数下降53.6%（从13例降至6例）。六国新生儿ASDR的未加权平均值下降76.6%，相应孕产妇ASDR平均值下降85.1%。新生儿ASIR的未加权平均值下降21.4%（从每10万人口63.32例降至49.74例），而孕产妇ASIR下降69.7%（从每10万名女性571.73例降至173.09例）。五个国家新生儿发病率下降，但科威特呈小幅正向EAPC（每年+0.384%；95%置信区间0.053%至0.715%）；该估计拟合度较差（R2=0.132），因此应谨慎解读。正式比较显示新生儿死亡率、新生儿发病率和孕产妇发病率趋势存在国家间异质性，而经多重性校正后孕产妇死亡率斜率无显著差异。出生后前28天承载最高的新生儿负担。多项分层中的长期预测高度不确定，预测区间宽泛，ARIMA与ETS模型偶有分歧。结论：1990–2023年间，GCC各国新生儿和孕产妇脓毒症死亡率大幅下降，但发病率轨迹较不统一。跨国比较应优先采用年龄标准化率，2050年预测应视为探索性情景而非精确目标。持续监测、感染预防、抗菌药物管理和GCC统一报告制度均有必要。
论文解读
一、研究背景与问题
脓毒症（Sepsis）被Sepsis-3指南定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，可导致血流动力学不稳定、线粒体呼吸受损、毛细血管通透性增加、组织水肿、低血容量及促凝血状态等一系列严重生理紊乱，重症病例可进展为脓毒性休克（septic shock），死亡风险显著升高。新生儿脓毒症通常分为早发型（early-onset sepsis, EOS，出生后72小时内发病，多与母体菌群垂直传播或宫内/产时感染相关）和晚发型（late-onset sepsis, LOS，出生72小时后发病，多源自医院或社区感染）。全球疾病负担研究2021年估计全球脓毒症病例达1.66亿例，相关死亡2140万例，占全球死亡总数的31.5%。尽管全球范围内脓毒症认知与管理水平不断提高，但不同地区因病原体流行谱、抗菌药物耐药（antimicrobial resistance, AMR）模式、合并症特征、医疗可及性和重症监护能力差异，流行病学特征存在显著地区差异。
海湾合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）地区存在多项可能加重脓毒症负担的人口特异性因素：糖尿病、肥胖、心血管疾病和慢性肾脏病的高患病率可能增加感染易感性和不良结局风险；预期寿命延长、医疗相关感染和抗菌药物耐药上升进一步使脓毒症防治复杂化。然而，尽管已有针对单个国家脓毒症负担的研究，GCC国家全面的长期区域分析仍然有限。理解发病率和死亡率的长期时间趋势对于区域监测、预防规划和重症监护准备至关重要。因此，本研究旨在描述1990至2023年间GCC六国新生儿和孕产妇脓毒症的发病率和死亡率趋势，比较六个成员国之间的时间轨迹，并探索至2050年预测的不确定性。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为回顾性、基于人群的流行病学研究，遵循STROBE报告指南，使用通过全球卫生数据交换平台（Global Health Data Exchange, GHDx）获取的GBD 2023研究数据。研究覆盖GCC全部六个成员国：巴林、科威特、阿曼、卡塔尔、沙特阿拉伯和阿联酋，观察期为1990至2023年共33年（产生34个年度数据点）。分析聚焦两个GBD病因类别：新生儿脓毒症及其他新生儿感染，以及孕产妇脓毒症及其他孕产妇感染。每类病因提取死亡数和发病数两个负担指标，分别以绝对计数和年龄标准化率（每10万人口）报告，并按性别和年龄组分层。主要技术方法包括：第一，采用对数线性回归模型计算估计年百分比变化（EAPC）以总结各年龄标准化率的时间趋势方向和幅度，以R2评估模型拟合度；第二，采用ARIMA（自回归积分滑动平均）和ETS（误差-趋势-季节性）指数平滑两种互补时间序列预测方法，通过R软件forecast包实施自动模型选择，预测期为2024至2050年，并报告80%和95%预测区间；第三，对国家间时间斜率差异进行正式统计比较，使用双侧z检验评估配对斜率差异，并通过Holm序贯调整控制15对国家配对内的族系错误率。科威特因孕产妇死亡率序列结构性为零被排除于该比较之外。
三、研究结果
3.1 总体负担（1990–2023）
绝对计数用于描述服务负担，但跨国和时间比较主要通过年龄标准化率进行，因为GCC各国人口学变化差异显著。新生儿脓毒症死亡数从1990年的1786例降至2023年的198例（?88.9%），孕产妇脓毒症死亡数从13例降至6例（?53.6%）。新生儿脓毒症发病计数从24958例降至13779例（?44.8%），沙特阿拉伯绝对降幅最大，而科威特、卡塔尔和阿联酋绝对病例数增加。孕产妇脓毒症发病计数从68275例降至46759例，卡塔尔和阿联酋2023年绝对计数高于1990年。研究强调绝对计数变化属于描述性报告，不解释为潜在风险变化。
3.2 年龄标准化死亡率和发病率（1990和2023）
新生儿脓毒症ASDR在六国均下降，六国ASDR未加权平均值从每10万人口1.57降至0.37（?76.6%）。2023年沙特阿拉伯点估计最高（0.82，95%UI 0.53–1.71），卡塔尔最低（0.05，95%UI 0.03–0.08）。新生儿ASIR总体呈较温和但一致的下降趋势，GCC平均ASIR从63.32降至49.74每10万（?21.4%），沙特阿拉伯降幅最陡（?37.5%），科威特逆势上升（+13.3%）。孕产妇脓毒症ASDR在各国均处于低水平，2023年沙特阿拉伯最高（0.03每10万女性）。孕产妇ASIR在六国均下降，未加权平均值从571.73降至173.09每10万女性（?69.7%），阿曼2023年最高（310.26），科威特最低（130.40）。
3.3 年龄标准化率的估计年百分比变化（1990–2023）
新生儿脓毒症死亡率的EAPC在各国均为负值，沙特阿拉伯降幅最陡（每年?6.336%），科威特和阿曼降幅最小。科威特模型拟合度较低（R2=0.573），表明年度间变异较大。五个国家新生儿ASIR显著下降，科威特呈小幅正向EAPC（+0.384%每年，95%CI 0.053%–0.715%），但模型拟合差（R2=0.132），仅解释13.2%的时间变异，应谨慎解读。孕产妇死亡率EAPC在五个可估计国家均为负值，但极小的死亡数使斜率内在不稳定；科威特因结构性零序列未建模。孕产妇发病率EAPC在六国均为负值，沙特阿拉伯降幅最陡（?4.217%每年），多数国家模型拟合度高。
3.4 国家间时间趋势比较
经Holm校正后，15对新生儿死亡率斜率比较中11对、15对新生儿发病率比较中13对、15对孕产妇发病率比较中9对具有统计学显著性。沙特阿拉伯的新生儿死亡率下降显著陡于其他各国（校正后p<0.001），科威特的正向新生儿发病率斜率与其余五国均显著不同（校正后p<0.001）。孕产妇死亡率方面，10对可估计比较经Holm校正后无一保持显著，与极小死亡估计相关的高不确定性一致。
3.5 新生儿脓毒症的性别差异
1990年多数国家男性新生儿死亡率点估计较高，至2023年巴林和阿曼F/M比率略高于1，卡塔尔接近持平，科威特、沙特阿拉伯和阿联酋比率低于1。新生儿发病率F/M比率变异较小，多数国家在1990和2023年均低于1.0，表明多数地区男性发病率点估计较高。研究明确这些为描述性性别比率模式，不确立差异生存的机制。
3.6 2023年年龄特异性模式
新生儿脓毒症死亡和发病率高度集中于小于28天年龄组，该组死亡率从卡塔尔的每10万23.24到沙特阿拉伯的270.49不等；1–5月龄组显著降低，6–11和12–23月龄组接近零。GBD数据不区分28天内EOS与LOS。孕产妇脓毒症死亡和发病率几乎全部集中于15–49岁生殖年龄层，50–74岁层接近零，符合孕产妇脓毒症作为妊娠和产褥期并发症的定义。
3.7 2024–2050年预测趋势
新生儿脓毒症ASDR预测中，多数国家提示持续低水平或下降，但预测区间随预测期延长大幅增宽。沙特阿拉伯ARIMA产生不可信的2050估计，ETS亦预测上升轨迹且95%预测区间极宽，该层模型被认为不可靠。新生儿ASIR预测在部分国家较稳定但整体不确定，科威特预测区间特别宽且两种方法幅度分歧。孕产妇ASDR预测因基线率已接近零而具有实质性相对不确定性，科威特未预测，卡塔尔不支持稳定模型预测。孕产妇ASIR预测异质性显著，多国预测区间宽泛，ARIMA与ETS估计在科威特和沙特阿拉伯差异较大，预测被界定为情景范围而非期望未来值。
四、讨论与结论
研究最明确的发现是年龄标准化死亡率大幅下降，尤其新生儿脓毒症，而发病率趋势较不统一。绝对计数与年龄标准化率并非总朝同一方向变化，强调人口学负担与潜在率回答不同的流行病学问题。出生后前28天仍是GBD估计中新生儿负担最高的年龄层。沙特阿拉伯新生儿死亡率EAPC为区域最陡，该时期恰逢卫生服务（包括新生儿和围产期保健）的大规模扩展和现代化，但本研究未测量这些干预措施或检验其因果效应，陡峭下降应解读为时间关联而非单一卫生系统项目的因果证据。科威特是新生儿发病率的主要离群值，其低R2表明恒定对数线性增长不能很好概括观测序列，统计显著性不应过度强调；人口增长可解释绝对病例数增加，但不能解释年龄标准化发病率上升。性别特异性新生儿死亡率模式随时间变化，但生态学分析无法确定是否源于生物学差异、临床护理变化或估计变异。孕产妇脓毒症死亡率估计极低，这在人群层面令人鼓舞，但造成重要统计限制：基于罕见或近零事件的EAPC对小绝对变化敏感，不应过于精确排序。孕产妇发病率序列较稳定且各国一致下降。
研究主要局限包括：GBD估计为统计建模合成产物，不等同于直接观测的国家监测计数；较小国家和孕产妇死亡率中数据稀疏导致宽相对不确定性和不稳定趋势测量；EAPC假设整个研究期间恒定比例变化，长期轨迹可能含非线性拐点；国家间配对比较为次要分析，因各国GBD估计可能共享建模输入而不保证统计独立；GBD病因类别不提供病原体、AMR、EOS/LOS或详细临床病死率信息；2050年长期预测受短观测序列相对预测期限制，预测区间增宽且ARIMA与ETS偶有分歧；生态学设计不允许将观测趋势因果归因于特定医疗投资、政策或人口机制。
研究结论翻译：总之，1990至2023年间GCC各国新生儿和孕产妇脓毒症死亡率大幅下降，而发病率趋势较不统一，科威特呈小幅正向新生儿ASIR斜率且模型拟合差。临床意义并非脓毒症已被消除，而是预防和监测工作应持续集中于高危产科和新生儿环境，尤其是出生后前28天。区域公共卫生规划将受益于区分EOS与LOS并捕获病原体、抗菌药物耐药、孕产妇危险因素和患者水平结局的统一监测体系。2050年预测仅应解读为探索性情景，因为预测区间宽泛且ARIMA与ETS模型有时大幅分歧。这些发现支持持续预防、抗菌药物管理和数据整合，而非精确的长期数值目标。
