GABAB受体在哺乳动物脑中的特性及其可塑性：从细胞类型特异信号到癫痫与痴呆环路机制

《TRENDS IN Neurosciences》：On the nature of GABAB receptors and their plasticity in the mammalian brain

　　

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是哺乳动物中枢神经系统的主导性抑制性神经递质，对神经环路功能与行为至关重要。在脑内，GABA 激活 GABAA受体（GABAAR）与 GABAB受体（GABABR），从而在行为相关时间尺度上调节环路活动。尽管 GABABR 可产生强效抑制，但其位于神经元突触前与突触后域中的信号机制常被忽视。重要的是，GABABR 可被多种磷酸化修饰，并与不同辅助亚基相互作用以改变功能。本综述比较了海马与皮层中细胞类型、脑区及哺乳动物物种之间 GABABR 表达与调控、其效应器及调控机制的证据，特别关注这些机制的可塑性及其与癫痫（epilepsy）和痴呆（dementia）等神经系统疾病的关联。研究人员指出，GABABR 经 Gi/o 蛋白激活后，可抑制腺苷酸环化酶、电压门控 Ca2+ 通道（voltage-gated Ca2+ channels，VGCC）并激活内向整流 K+ 通道 3（inwardly rectifying K+ channel type 3，Kir3），还参与细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、双孔 K+ 通道、蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）、超极化激活环核苷酸门控（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated，HCN）通道及 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）等通路。GABABR 与钾通道四聚化结构域（K+ channel tetramerisation domain，KCTD）家族、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）等辅助蛋白相关，并受蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase 2A，PP2A）、蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）、钙/钙调素依赖性蛋白激酶 II（calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）等调控内吞与表面稳定性。综述强调，GABABR 可塑性在靶向远端树突的 GABA 能细胞中可能最强，并差异调节环路水平信息流，其功能障碍直接参与癫痫与痴呆等高环路活动病理状态。

《TRENDS in Neurosciences》发表的这篇综述由 Booker, S. 撰写，系统梳理哺乳动物脑中 GABA_B受体（GABA_BR，代谢型 γ-氨基丁酸受体）的表达、信号机制、细胞类型特异性功能、活动依赖可塑性及其在癫痫与痴呆等神经疾病中的作用。

研究背景方面，兴奋性-抑制性平衡是皮层环路信息传输和防止病理状态的核心。相比谷氨酸能兴奋传递，抑制性信号主要由 GABA 介导，但突触前/后 GABA_BR 的长时程调控长期被低估。GABA_BR 几乎表达于所有脑细胞，然而细胞类型特异功能、可塑性及疾病机制并不清楚。天然 GABA_BR 由 GABA_B1 与 GABA_B2 亚基组成，GABA_B1a/GABA_B1b 剪接异构体分别关联突触前/后定位。由于 GABA_BR 可被多样磷酸化、结合 KCTD 与 APP 等辅助蛋白，并调控自身及其他跨膜蛋白信号，研究人员认为厘清其细胞类型与脑区差异对理解正常环路及神经疾病至关重要。

主要关键技术方法上，研究人员采用药理学手段，包括 GABA_BR 激动剂如巴氯芬（baclofen）、拮抗剂如 CGP-35348、CGP-55845、2-hydroxy-saclofen、负变构调节剂 COR758 与正变构调节剂 CGP7930、GS39783、rac-BHFF 等区分突触前/后信号；利用免疫组化与放射配体结合评估蛋白分布；在小鼠、大鼠海马与新皮层切片及人皮层切除组织样本中进行电生理与突触可塑性分析；并以基因模型如 APP/PS1 小鼠、APP^N-L-GF 小鼠及慢性应激、癫痫诱导、恐惧/观察性恐惧学习等体内范式研究可塑性。人样本来源于深部脑肿瘤切除患者的皮层 access tissue。

研究结果部分，按原文小标题归纳如下。GABAergic inhibition in mammalian brain circuits：研究人员通过综述指出 GABA 经离子型 GABA_AR 与代谢型 GABA_BR 发挥抑制；GABA_BR 广泛表达，但细胞类型特异功能与疾病机制未明。GABA_BR function and turnover in neurons：研究人员总结 GABA_BR 发育期即提供抑制，经 G_i/o 抑制腺苷酸环化酶、VGCC 并激活 Kir3；KCTD、APP 等辅助蛋白调节效力与脱敏；PKA、AMPK、PKC、CaMKII 磷酸化及 PP2A 去磷酸化控制表面稳定、内吞与降解。Cell- and synapse-specific GABA_BR signalling 下，Postsynaptic GABA_BR signalling in hippocampal circuits：在海马小鼠/大鼠研究中，锥体细胞激活 Kir3；PV/CCK 小体周围中间神经元具大 Kir3 电流，SST 树突靶向中间神经元高表达 GABA_B1 但 Kir3 电流弱而抑制 Ca_V1.2；神经胶质样细胞具大 Kir3 电流。Postsynaptic GABA_BR signalling in the neocortex：小鼠/大鼠/人新皮层中，2/3 层锥体细胞幼年抑制强，成年层间归一；PV 中间神经元有突触后抑制，SST 不明显，VIP 中间神经元抑制 Big K⁺（BK）通道并激活 Kir3。Presynaptic GABA_BR-mediated inhibition：大鼠海马中 Schaffer 侧支、穿通路径、苔藓纤维受差异抑制；新皮层丘脑皮质输入约降 50%，SST 功能使活跃网络抑制增强；人皮层中 GABA_BR 对兴奋/抑制终末抑制强于啮齿类。Local interneurons as regulators of GABA_BR signalling：神经胶质样细胞因高释放概率与密轴突易诱发单突触 GABA_BR 反应；CCK/SST 也可贡献；GABA 转运体 1/3 与胶质摄取影响溢出。GABA_BR-dependent modulation of long-term plasticity：巴氯芬在大鼠/人增强 LTP 源于局部失抑制；PV 中间神经元经超极化抑 LTP，SST 中 GABA_BR 抑制 Ca_V1.2 阻 LTP 并造成长时机器丢失。

Activity- and cell-type-specific plasticity of GABA_BR-mediated signalling 下，Plasticity of GABA_BR signalling in principal cells：CA1 锥体细胞高表达 KCTD12 致脱敏；PKC/PKA 促脱敏；S892 磷酸化稳膜，S783 经 AMPK 促内吞、PP2A 促降解。Plasticity of GABA_BRs in GABAergic interneurons：CCK 中间神经元 KCTD12 脱敏最强且癫痫后突触前上调；腹侧被盖区 GABA 能细胞经 PP2A 依赖 S783 去磷酸化胞内隔离 GABA_B1/Kir3；小鼠海马 SST 中间神经元长时间巴氯芬致树突 GABA_B1 丢失并伴 mGluR1α/Ca_V1.2 下降；PV 终端可经学习增强抑制而 SST 减少，提示 GABA 能细胞具专属长时重组。

Involvement of GABA_BR modulation in neurological disorders：癫痫中长时 GABA 升高促脱敏/内吞；左乙拉西坦相关人组织 GABA_BR 电流上调。痴呆中 APP/PS1 小鼠有 SST 中间神经元丢失与突触前谷氨酸终末抑制减弱，APP 与 GABA_BR 直接互作可能参与；APP^N-L-GF 小鼠主要见非神经元 GABA_BR mRNA 增加。

讨论与结论部分，研究人员总结 GABA_BR 是哺乳类前脑中被低估的行为相关抑制源，因表达与效应器异质，可路径特异抑制反馈性中间神经元；其受自身及环路活动磷酸化、KCTD12 与 APP 等辅助蛋白调节，并直接参与神经病理进展。结论为：GABA_BR signalling is an understudied source of behaviourally relevant inhibition in the mammalian forebrain, with divergent expression and effector pathways enabling pathway-specific inhibition of feedback interneurons; activity-dependent phosphorylation, KCTD12 and APP modulate this signalling in a cell-type-specific manner; these pathways are directly involved in neurological pathology and offer therapeutic targets. 研究人员同时指出主要知识缺口在于活体脑中 GABA_BR 动态、内源活动是否细胞类型特异调节其功能，以及人类跨细胞/脑区机制是否可转化。