生长激素/IGF-1轴与心脏衰老：从GH缺乏症到心力衰竭进展的机制假说与临床证据整合

《Cardiovascular Research》：Growth hormone and aging cardiomyocytes

　　摘要与年龄相关的生长激素（GH）分泌下降，即生长激素缺乏症（somatopause），与心脏的结构和功能退化平行发生。这种内分泌功能的减退在分子水平上如何转化为心肌衰竭，目前尚未得到完整阐明。GH/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路通过PI3K/Akt/mTOR和Ras/MAPK/c-Myc级联反应，作用于与心脏衰老相关的四个核心过程：由Akt依赖性端粒酶逆转录酶（TERT）核内滞留所驱动的过程，该过程主要在非心肌细胞模型中得到确立；PGC-1α驱动的线粒体生物发生；对p53/p16^INK4a衰老程序的抑制；以及通过α-酮戊二酸/KDM5和JMJD3染色质门控对细胞周期能力的代谢-表观遗传调控。在小鼠心肌细胞中，正性转录延伸因子b（P-TEFb）是Myc驱动增殖的限速因素，这可能解释了为何成体心肌细胞保留潜在的细胞周期机器却极少分裂。一个候选的GHRHR-HIF-1α轴，目前由预印本证据支持，被探讨为一种独立于全身性GH的细胞类型选择性心脏保护新假设。我们沿单一可管理的轴将这些线索整合起来：IGF-1/Akt/TERT/p53/PGC-1α，并辅以代谢-表观遗传调节。2025年Marra试验（NCT03775993；64例随机分组，45例完成者；替代终点和功能终点在临床事件方面未获得足够检验效能）报告，在确认GH缺乏的心脏衰竭患者中，生理性GH恢复改善了峰值VO₂（+3.1 vs ?1.8 mL/kg/min，P<0.01）、NYHA分级和生活质量。一项纳入25项研究的荟萃分析量化了IGF-1与心力衰竭之间的U型关系，其中心力衰竭与对照组之间的IGF-1差异数据来源于其中的6项研究。血浆蛋白质组学器官衰老特征显示，心脏加速衰老与2.5倍的心力衰竭风险相关。我们提出一个假设生成框架，将GH/IGF-1轴的恢复鉴定为心力衰竭进展的候选决定因素，值得以事件驱动的方式进行确证。图形摘要关键词：生长激素、IGF-1、生长激素缺乏症、心肌细胞衰老、心力衰竭