《TRAC-TRENDS IN ANALYTICAL CHEMISTRY》：Current Advances in Raman Spectroscopy for Lung Cancer
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•综述了拉曼光谱和SERS在临床肺癌诊断中的演进历程。•总结了临床生物标志物的无标签和标签法体外分析方法。•评估了从拉曼内镜筛查到术中导航的体内肺癌成像技术。•探讨了人工智能赋能的多模态诊疗一体化如何克服临床瓶颈。引言肺癌是导致癌症相关死亡的首要原因，也是全球最常见的恶性肿瘤
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综述了拉曼光谱和SERS在临床肺癌诊断中的演进历程。
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总结了临床生物标志物的无标签和标签法体外分析方法。
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评估了从拉曼内镜筛查到术中导航的体内肺癌成像技术。
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探讨了人工智能赋能的多模态诊疗一体化如何克服临床瓶颈。
引言
肺癌是导致癌症相关死亡的首要原因，也是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。临床上，该恶性肿瘤主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中后者约占确诊病例的85%。NSCLC进一步分为肺腺癌（LUAD）、鳞状细胞癌和大细胞癌[2]。肺癌患者的生存率与确诊时的临床分期密不可分。对于早期（I-II期）肺癌患者，手术切除后的五年生存率可超过70%。然而，由于早期症状隐匿，约75%的患者在确诊时已处于晚期或出现远处转移，总体五年生存率仅为19%[3]。因此，实现早期检测和准确诊断对于改善临床预后至关重要[4]。然而，目前的诊断方法在灵敏度、特异性和侵入性方面仍面临重大挑战，凸显了对更有效模态的迫切临床需求。在此背景下，拉曼光谱凭借其提供无标签分子指纹的能力，作为一种有前景的补充手段应运而生，如下文所述。
当前肺癌的临床诊断遵循一条多步骤路径，涵盖体外和体内方法（图1）。离体和体外诊断包括液体活检[5]、呼气分析[6]、痰液细胞学[7]和病理组织检查[8]。体内诊断主要包括基于计算机断层扫描（CT）的筛查[9]、支气管镜检查活检[10]和手术切除活检[11]。然而，这些方法在实际应用中存在局限性[12]。低剂量计算机断层扫描（LDCT）主要作为临床上肺癌早期筛查的常规方法[13]。尽管该方法能有效降低高风险人群的死亡率[14]，但其较高的假阳性率往往导致不必要的侵入性检查[15]。病理活检作为肺癌诊断的金标准，仍依赖于通过支气管镜或经皮肺活检获取组织样本[16]。尽管其诊断准确性高，但病理活检本质上是侵入性的。这些操作不仅存在创伤和并发症的风险，还面临周转时间较长、对病理医生主观判读依赖显著以及因空间异质性导致的采样错误等固有缺陷[17]。癌胚抗原（CEA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）等常规血清标志物在肺癌早期诊断中的灵敏度仍然不理想，无法将其作为独立的诊断标准[18]。因此，迫切需要快速、无创且具有高度灵敏度的诊断工具，以克服传统方法的局限性。
为了从宏观视角审视该领域，基于Web of Science核心合集检索的721篇文献，以"Raman"和"lung cancer"为主要检索词，过去十年的系统性文献计量分析描绘了该领域的发展版图（图2）。自其被发现以来，拉曼光谱已从基础物理现象逐步演变为成熟的临床模态。如图2a所示的发展时间线，该领域目前由多模态纳米探针与人工智能的战略融合所驱动。这一转化性转变在全球研究产出的强劲增长中得到了定量反映。值得注意的是，发表趋势分析（图2b）显示，仅2024年和2025年两年就占了过去十年发表量的29%以上，凸显了克服肿瘤学领域生物光子学诊断转化瓶颈的科学共识正在不断增强。
此外，基于VOSviewer生成的关键词共现网络（图2c）描绘了当前的主题格局，并勾勒出本综述的结构叙事。"肺癌"、"诊断"和"拉曼光谱"成为核心枢纽节点，清晰界定了近期转化研究的核心焦点。"血清"、"血液"和"呼气"等显著节点强调了该领域向无创液体活检基质的转变。关键的是，特定纳米生物标志物的出现，尤其是"外泌体"与SERS簇形成了牢固的联系，凸显了对超灵敏早期肿瘤筛查的关注日益增强。这一多维度的临床格局本质上受到先进计算架构的赋能，在"机器学习"和"人工智能"周围密集且相互连接的聚类中得以体现。综上所述，这些文献计量学洞察揭示了拉曼光谱从基础纳米探针设计向机器学习辅助肺癌诊断应用的逐步演进，为后续各章节所述的先进体外和体内策略奠定了基础。
章节摘要
拉曼散射原理
1928年，印度物理学家C.V.拉曼发现了光在透明介质中散射时频率发生变化的现象。当单色激发光与物质相互作用时，大部分光子发生无能量损失的瑞利散射，而一小部分光子与分子的振动或转动能级发生能量转移，导致散射光的频率偏移并产生拉曼散射（图3）[19]。拉曼
无标签法
无标签拉曼检测直接捕获内源性振动光谱，无需抗体或荧光标记，从而规避了与非特异性结合和潜在毒性相关的问题[75]、[76]。此外，对于检测低丰度标志物，整合机器学习算法可同时提高灵敏度和特异性[77]，从而实现肺癌的准确分类和分期[78]。该方法非常适合临床对
总结与展望
拉曼光谱提供了肺癌准确诊断所需的多维信息，涵盖体外和体内无标签组织与细胞检测，以及利用SERS等纳米探针的标签检测。然而，在将该技术全面转化为常规临床实践之前，仍面临重大挑战。从技术角度来看，微弱的固有拉曼信号、复杂的生物基质干扰和较差的测量重复性仍是主要
CRediT作者贡献声明
宋晓霞：初稿撰写、可视化。郝春跃：可视化。董文喆：初稿撰写、可视化、形式分析。寇福明：可视化。董心新：可视化。陈阿辉：可视化。李金：审阅与编辑、可视化、监督、经费获取、形式分析、数据整理、概念构思。翟乃亮：初稿撰写、可视化。司鹏翔：初稿撰写、可视化、形式分析
利益冲突声明
? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知经济利益冲突或个人关系。
致谢
本研究由国家自然科学基金委（编号：82102108）和深圳大学先进技术研究院（SUAT）启动资金支持。
董文喆|宋晓霞|郝春跃|董心新|陈阿辉|寇福明|翟乃亮|司鹏翔|李金
