《Food and Chemical Toxicology》：Diethyl phthalate exposure promotes colon cancer progression through ALDOC mediated proliferation, epithelial-mesenchymal transition, and ferroptosis resistance
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摘要结肠癌是一种以显著异质性和治疗抵抗性为特征的全球性健康威胁。尽管环境污染物可能促进肿瘤进展，但邻苯二甲酸二乙酯（DEP）——一种广泛使用的增塑剂和内分泌干扰物——在结肠癌中的作用尚不明确。本研究通过整合临床队列数据、生物信息学以及体内外模型，探讨了DEP在结肠癌中的致癌效
摘要
结肠癌是一种以显著异质性和治疗抵抗性为特征的全球性健康威胁。尽管环境污染物可能促进肿瘤进展，但邻苯二甲酸二乙酯（DEP）——一种广泛使用的增塑剂和内分泌干扰物——在结肠癌中的作用尚不明确。本研究通过整合临床队列数据、生物信息学以及体内外模型，探讨了DEP在结肠癌中的致癌效应及机制。研究发现，血清DEP水平升高与总生存期缩短独立相关，DEP暴露加速了体内皮下肿瘤生长。体外实验显示，DEP增强了细胞迁移和上皮-间充质转化（EMT），同时通过减少细胞内铁积累和脂质过氧化来抑制铁死亡。LASSO回归和肿瘤免疫微环境分析进一步建立了一个与DEP相关的预后特征谱，该特征与免疫冷表型相关，表现为CD4+和CD8+记忆T细胞减少以及M2型巨噬细胞浸润增加。醛脱氢酶DO（ALDOC）被鉴定为DEP诱导恶性转化的关键下游介质。DEP显著上调ALDOC表达，而ALDOC敲低可逆转EMT激活、恢复铁死亡敏感性并抑制细胞迁移。这些发现表明，DEP通过ALDOC/EMT轴和铁死亡逃逸促进结肠癌进展，突显了ALDOC作为潜在治疗靶点的价值。
引言
由于早期症状隐匿且筛查率不高，结肠癌的发病率居高不下，对公共卫生构成了严重威胁[1]。尽管患者总体预后有所改善，但发病年龄提前的流行病学趋势变化带来了新的担忧，而局部晚期及转移性结肠癌的管理仍是一项艰巨的临床挑战[2], [3]。值得注意的是，结肠癌的治疗仍面临重重困难，包括化疗耐药和对免疫治疗效果不佳[4]。此外，新兴的基于铁死亡的疗法目前受到肿瘤细胞内在逃逸机制的限制[5]。目前，约25%-40%的结肠癌患者在手术及辅助化疗后经历复发[6]。由于结肠癌存在高度的肿瘤内异质性，即使在同一病理分期的患者中，临床预后也往往存在显著差异[7]。而且，驱动结直肠癌进展的机制仍不清楚，这进一步加剧了其治疗抵抗性[8], [9]。阐明肿瘤进展的分子驱动因素有望发现新的治疗机会[10], [11]。
邻苯二甲酸二乙酯（DEP）是一种普遍存在的合成邻苯二甲酸酯，被广泛用作聚合物的增塑剂、化妆品溶剂和食品包装材料[12], [13]。由于其与聚合物基质之间的非共价键结合，DEP容易从消费品中迁移出来，导致人类通过多种途径广泛接触[14]。由于其脂溶性和环境持久性，DEP在生物系统内具有显著的生物蓄积潜力，从而对公共卫生构成了严重威胁。在机制上，DEP及其类似物引发活性氧（ROS）过量产生[15]，诱导氧化性DNA损伤，尤其是8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）的形成，同时通过干扰核受体信号通路（特别是雌激素受体β（ERβ）的异常激活）促进恶性转化，如乳腺癌、胃癌和前列腺癌的发生[16], [17], [18]。尽管其致癌促发特性已得到初步验证，但实证证据仍然稀缺；特别是DEP对结肠癌进展的影响仍是一个完全未被探索的前沿领域。
综上所述，这些研究为DEP调节结肠癌进展的潜在机制提供了重要见解。通过阐明这些调控通路，本研究旨在为结肠癌的临床诊断和管理识别新的生物标志物和治疗靶点。
章节摘要
临床样本中DEP的定量分析
所有涉及人血清样本和患者数据的临床研究均按照世界医学会赫尔辛基宣言进行。本研究经上海市第一人民医院伦理委员会审查并批准（伦理批准编号：2024SQ124；批准日期：2024-06-20）。所有程序均符合相关国家法律和机构研究指南。所有受试者的隐私权均受到严格保护，并已签署书面知情同意书。
DEP暴露水平与结肠癌患者总生存期的关系
Cox回归分析显示，DEP暴露水平是结肠癌患者总生存期（OS）的显著独立预后因素，风险比（HR）为1.117（p < 0.001）（图1A）。此外，根据DEP暴露水平中位数将患者分为高暴露组和低暴露组。KM生存分析显示，高DEP组的生存概率随时间下降明显加快，导致总生存期显著缩短（图1B）。
讨论
结肠癌具有高发病率和复杂的难治性特征，在预后和治疗反应方面存在显著异质性[25]。尽管手术技术和靶向治疗取得了显著进展，但晚期或转移性结肠癌患者的预后仍然不理想[26], [27]。结肠癌的难治性主要归因于其深刻的异质性，以及遗传易感性和环境因素之间错综复杂的相互作用。
作者贡献声明
刘琦： 软件、方法学。龚海波： 资源、形式分析。刘磊： 项目管理、方法学。王小军： 可视化、数据整理。徐新才： 监督、软件、资源。魏珊珊： 验证、软件。顾月磊： 撰写 – 初稿、调查、形式分析。李吉坤： 撰写 – 审阅与编辑、可视化、验证。亚力坤·阿布都沙拉木： 撰写 – 初稿、监督、软件、数据整理。陈沛： 可视化、软件。
伦理声明
已获所有参与者或其法定代表人就参与本研究和发表本文的书面知情同意。参与者的隐私权已得到尊重和保护。
本研究包括器官或组织捐献者。本研究包含人类生物材料，已获捐献者、其直系亲属或法定代表人就用于本研究及发表本文的知情同意。本研究所使用的样本并非来源于已执行的死刑犯。
利益冲突
所有作者均已审阅并批准最终提交的稿件，并声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
数据可在合理要求下从通讯作者处获取。
利益冲突声明
? 作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
顾月磊|亚力坤·阿布都沙拉木|沈雁冰|陈沛|龚海波|刘琦|王小军|刘磊|魏珊珊|徐新才|李吉坤
