发育期双酚 A 暴露改变雌性小鼠后代的脂肪代谢与脂质重塑

《Food and Chemical Toxicology》：Developmental bisphenol A exposure alters adipose metabolism and lipid remodeling in female mouse offspring

　　

• 发育期双酚A暴露改变了雌性后代脂肪组织表型
• 双酚A暴露与高脂饮食下脂肪组织扩张能力降低相关
• 脂肪代谢基因表达呈现阶段性和部位依赖性变化
• 脂质组学揭示了部位特异性的磷脂和神经酰胺重塑
• 雌性后代的肝脏变化呈阶段性特征

## 引言

双酚A（BPA）是一种广泛使用的工业化学品，也是一种公认的内分泌干扰物（Dalamaga等，2024；Diamanti-Kandarakis等，2009）。由于其在聚碳酸酯塑料、环氧树脂、食品包装材料和密封剂中的广泛应用，人类普遍接触BPA（Acevedo等，2025；Kang等，2006；Mhaouty-Kodja等，2024）。BPA与多种核受体相互作用，包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）、甲状腺激素受体和糖皮质激素受体，从而扰乱内分泌稳态和代谢调节（Rehan等，2015；Sargis等，2010；Sun等，2009；Tohmé等，2014）。BPA已在多种人类生物样本中检测到，包括胎盘、母乳和尿液，表明人类在关键生命阶段广泛暴露于BPA（Cao等，2012；Mendonca等，2014）。重要的是，BPA可以穿越胎盘屏障，并已在母乳中检测到，导致在关键发育窗口期发生暴露（Balakrishnan等，2010；Dualde等，2019）。这些特性使得发育期BPA暴露成为环境毒理学的一个重要关注点，因为早期生命阶段的环境伤害可能引发持续性的生理改变，并延续至成年期。尽管目前人类暴露水平普遍较低，但发育期是关键的易感窗口，在此期间低剂量BPA暴露可能诱导长期的生物学改变。因此，有必要建立实验性低剂量暴露模型，以研究短期成年暴露研究可能无法捕捉的潜在发育效应。此类模型可为评估早期生命BPA暴露是否可能贡献于与内分泌干扰物暴露相关的长期健康风险提供机制证据。

越来越多的证据支持早期生命环境暴露有助于代谢性疾病发育起源的观点（Honma等，2002）。流行病学研究和实验研究均将发育期BPA暴露与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常和心血管疾病联系起来（Costa等，2024；Guo等，2024；Liu等，2024；Xiao等，2024）。作为广泛存在的环境内分泌干扰物，BPA暴露及其潜在的长期代谢后果已成为重要的公共卫生问题（García García等，2024；Lu等，2025；Neri等，2024）。流行病学研究还报告了尿液BPA浓度与肥胖相关特征、胰岛素抵抗和2型糖尿病之间的正相关（Hong等，2017）。然而，尽管越来越多的证据将发育期BPA暴露与后期代谢异常联系起来，持续代谢重编程背后的生物学机制仍未被完全阐明。

越来越多的证据表明，BPA诱导的代谢改变受生物学性别和组织特异性反应的影响（Hao等，2018；Wassenaar等，2017）。流行病学研究和实验研究报告了发育期BPA暴露后代谢反应的性别相关差异（Bodin等，2014；Meng等，2018；Pu等，2017）。这些差异可能与BPA的雌激素活性有关，该活性可干扰雌激素介导的脂肪组织发育、脂肪细胞分化、脂肪分布、炎症和胰岛素敏感性调节（Le Magueresse-Battistoni，2020；Lee和Den Hartigh，2025）。近期的实验证据进一步支持了发育期暴露于内分泌干扰物后后代脂肪组织反应的性别相关差异，包括妊娠期和哺乳期暴露于BPA及相关内分泌干扰物后白色脂肪组织形态学和脂肪生成基因表达的改变（Raticová等，2026）。然而，发育期BPA暴露后性别相关代谢反应的分子基础，特别是在脂肪组织内的基础，仍未被完全表征。

白色脂肪组织（WAT）是一种代谢活跃的内分泌器官，在调节全身葡萄糖和脂质稳态中发挥核心作用。不同的脂肪组织部位，包括内脏和皮下WAT，在发育起源、内分泌功能、脂质代谢和对代谢性疾病的易感性方面存在显著差异（Carobbio等，2024）。因此，发育期环境暴露可能诱导部位特异性的代谢改变，而非在脂肪组织中产生均匀的应答。既往研究已证实，发育期BPA暴露可以改变骨盆旁WAT的基因表达，并影响肥胖程度和循环脂质谱（Miyawaki等，2007；Taylor等，2018）。近期的脂质组学证据进一步表明，BPA暴露联合饮食挑战可以改变脂肪组织脂质组成，支持了脂质组学方法在表征BPA相关代谢改变方面的潜在价值（Tang等，2024）。此外，近期的一项出生队列研究报告了产前BPA及其类似物暴露与与婴儿生长相关的脐血脂质组学谱之间的关联（Chen等，2025）。综合而言，这些发现凸显了脂质组学方法在研究发育期BPA暴露相关代谢改变中的相关性。然而，对发育期BPA暴露后部位和阶段特异性脂肪代谢改变的综合表征仍然有限。

在脂肪脂质种类中，神经酰胺和二氢神经酰胺越来越多地被确认为脂肪细胞功能、胰岛素敏感性和代谢性疾病发展的重要调节因子（Arias-Marroquín等，2026；Fretts等，2021；Gosejacob等，2016；Ho等，2022；Huang等，2025；Sergi等，2025）。越来越多的证据表明，单个神经酰胺种类的改变，而非总神经酰胺丰度的变化，与代谢功能障碍密切相关（Fretts等，2021；Wittenbecher等，2022）。然而，发育期BPA暴露是否以部位和性别依赖的方式改变脂肪组织脂质组成，特别是神经酰胺谱，目前仍 largely 未知。本研究利用C57BL/6J小鼠模型进行妊娠期和哺乳期BPA暴露，随后进行饮食挑战，评估了不同发育阶段的体重、脂肪组织形态学、血清代谢参数、部位特异性代谢基因表达、非靶向脂质组学谱和靶向神经酰胺谱。我们进一步评估了雌性后代的肝脏形态学和血清氨基转移酶水平，以评估潜在的肝脏改变。这种综合方法用于表征BPA在不同脂肪组织部位和发育阶段相关的代谢改变。

## 章节摘要

### 实验动物与设计

无特定病原体C57BL/6J小鼠（6-7周龄）购自广东省医学实验动物中心（中国广州），交配前适应性饲养一周。动物饲养于无BPA聚丙烯笼具中，环境条件受控（22 ± 2°C，相对湿度50-75%，12小时光照/12小时黑暗周期），自由摄取标准饲料和纯化水。在暴露期间，全程使用玻璃瓶提供饮用水，以最大程度减少发育暴露期间体内BPA暴露。

### 发育暴露期间体内BPA暴露的验证

为验证发育暴露期间体内BPA暴露情况，参照我们合作课题组先前报道的方法（Huang等，2026），检测了同一实验队列中母体及后代组织中的BPA浓度。GD18（妊娠第18天）时，BPA暴露组的胎盘BPA浓度显著高于对照组（图1D），提供了BPA在母胎界面暴露的证据。BPA也在母体血清和肝脏中检测到。

## 讨论

发育期双酚A（BPA）暴露与后期生命代谢改变相关，但报道的效应因暴露条件、性别、组织和断奶后环境而异（Anderson等，2013；García García等，2024；Rubin等，2017；van Esterik等，2014）。在本研究中，发育期BPA暴露与后代脂肪组织形态学和代谢基因表达改变相关，其中雌性表现为更为显著的改变，并且……

## 结论

综上所述，发育期BPA暴露与以雌性为主、脂肪组织形态学、代谢基因表达和部位特异性脂质重塑的改变相关。这些改变受断奶后高脂饮食挑战的影响，并伴有循环代谢参数的选择性改变和阶段性肝脏改变。这些发现凸显了脂肪组织是发育期BPA暴露的重要靶点，并为其提供了证据……

## CRediT作者贡献声明

齐正重：资源、方法论、调查。吴艳：验证、资源、调查。潘虹婷：验证、方法论、调查、数据整理。朱伟：写作——审阅与编辑、监督、资源、项目管理、资金获取、概念化。李金辉：写作——审阅与编辑、监督、资源、概念化。张柯：调查、形式分析、数据整理。黄永奇：验证、调查、数据整理。曾婷：

## 未引用参考文献

欧洲食品安全局食品接触材料、酶和加工助剂小组，2023；美国环境保护署，1988。

## 伦理声明

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。

本研究经广州市疾病预防控制中心批准。

## 利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本论文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

## 数据可用性

数据可从通讯作者处合理索取。

## 资金支持

本工作得到了广东省重点研发计划（2019B020210003）的支持。

## 利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本论文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

## 致谢

作者谨向张博教授致以最诚挚的感谢，感谢他在本研究期间提供的宝贵指导和支持。张教授在本工作数据分析阶段不幸辞世。为深切缅怀他严谨的科学精神和对本研究的持久贡献，作者将本文献题献给他的纪念。

曾婷|黄佩淇|潘虹婷|齐正重|吴艳|张柯|黄永奇|李金辉|朱伟