《Brain Research》：Plumbagin reduces anger-like phenotype in rats by suppressing nitric oxide signaling and enhancing serotonergic transmission in the central nucleus of the amygdala
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•间歇性爆炸障碍表现为冲动性愤怒和暴力行为。•中枢杏仁核（CeA）中升高的神经型一氧化氮合酶（nNOS）信号抑制了5-羟色胺能传递。•紫草素减轻了受滚转和咬合活动影响的 rat 中类愤怒行为。•紫草素可能通过抑制中枢杏仁核中的nNOS信号来恢复5-羟色胺水平。引言在《精神障碍
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间歇性爆炸障碍表现为冲动性愤怒和暴力行为。
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中枢杏仁核（CeA）中升高的神经型一氧化氮合酶（nNOS）信号抑制了5-羟色胺能传递。
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紫草素减轻了受滚转和咬合活动影响的 rat 中类愤怒行为。
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紫草素可能通过抑制中枢杏仁核中的nNOS信号来恢复5-羟色胺水平。
引言
在《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）中，愤怒是五种诊断的主要标准之一（Fernandez和Johnson，2016）：间歇性爆炸障碍（IED）、对立违抗性障碍、破坏性情绪失调障碍、边缘型人格障碍和双相障碍（Patoilo等，2021）。杏仁核在愤怒情绪的调节中起着重要作用（Fulwiler等，2012；Whalen等，2001）。证据表明，杏仁核中5-羟色胺的耗竭会诱发动物的类愤怒行为（Awathale等，2020；Popova等，2022）。脑中的一氧化氮将5-羟色胺转化为无活性形式，并参与多种精神疾病的发病机制（Joca等，2019；Zhou等，2018）。一氧化氮系统与5-羟色胺系统之间的交互作用调节攻击行为（Carre?o Gutiérrez等，2020；Chiavegatto等，2001；Chiavegatto和Nelson，2003）。神经型一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂如7-硝基吲哚（7-NI）可增强5-羟色胺释放（Kaehler等，1999），从而增加5-羟色胺神经传递以缓解类愤怒行为（Awathale等，2020）。nNOS的这些特性使其成为与愤怒相关精神障碍的极高治疗兴趣靶点。脑中的一氧化氮将5-羟色胺转化为无活性形式，这使其在愤怒相关精神障碍中具有重要治疗意义。
紫草素（5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌）是从洋紫草（Plumbago zeylanica L.）根部提取的一种萘醌类化合物，已显示出对炎症（Checker等，2009；Luo等，2010a）、神经病理性疼痛（Arruri等，2017）、帕金森病（Su等，2022）、阿尔茨海默病（AD）（Nakhate等，2018）、抑郁症（Kumar Arora等，2022）和强迫症（OCD）（Shirasath等，2025）的改善作用。证据表明，紫草素通过激活核因子-红细胞相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）通路发挥对抗AD的神经保护作用（Nakhate等，2018）。紫草素还通过抑制脑单胺氧化酶A显示出抗抑郁活性（Dhingra和Bansal，2015）。紫草素的急性给药可通过抑制Nrf2/ARE和β-分泌酶减轻脂多糖诱导的氧化应激（Checker等，2014）以及链脲佐菌素诱导的阿尔茨海默病（Nakhate等，2018）。紫草素的抗炎作用与核因子κB（NF-κB）（Luo等，2010）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）（Pinho等，2011）的抑制有关。愤怒与调节情绪和攻击行为的边缘系统回路活动改变有关（Klimecki等，2018）。nNOS衍生的一氧化氮在神经元信号传导中起着关键作用，并涉及多种神经系统和精神神经疾病（Jankovic等，2024）。杏仁核中枢核（CeA）作为一个关键的整合中枢，接收感觉和联合输入，并调节对情绪刺激的生理和行为反应（Wilensky等，2006）。这些发现表明，紫草素可能通过调节中枢杏仁核中nNOS衍生的NO信号来减轻愤怒相关行为，而中枢杏仁核是情绪调节的关键区域。然而，支持这一假说的实验证据仍然有限。
基于上述背景，本研究旨在探索紫草素在缓解大鼠食物剥夺诱导的愤怒中的潜力。我们近期的计算机模拟和体内研究表明，紫草素靶向nNOS并增强纹状体和内侧前额叶皮层（mPFC）中的5-羟色胺能传递，从而减少小鼠的强迫样行为。这些结果突显了一氧化氮与5-羟色胺信号之间的潜在交互作用，这种交互作用可能调节情绪行为（Shirasath等，2025）。在此基础上，本研究探讨了这种神经化学交叉作用，并评估了紫草素在减轻类愤怒行为方面的潜力。了解这些机制可能为其在间歇性爆炸障碍及其他涉及愤怒控制受损的状况中的治疗相关性提供新的见解。
我们已开发并标准化了滚转箱（RRC）和咬合活动箱（BAC），用于评估食物剥夺大鼠的类愤怒行为（Awathale等，2020；Subhedar等，2023）。虽然食物剥夺造成生理性饥饿状态，但滚转和咬合行为似乎反映了针对食物不可获得性的愤怒相关反应，而非直接的食物寻求行为。这一论点得到以下事实的支持：与饥饿对照组相比，紫草素处理显著抑制了滚转和咬合行为；然而，它并未影响食物摄入量。在本研究中，禁食24小时的大鼠通过腹腔注射给药紫草素单独或与nNOS抑制剂7-NI联合使用，并通过杏仁核中枢核内注射给予7-NI。这些大鼠接受滚转箱和咬合活动箱测试以评估类愤怒行为。通过免疫组织化学（IHC）确定了基底外侧杏仁核（BLA）和中枢杏仁核（CeA）中表达nNOS的神经元。此外，通过逆转录-定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、比色法和高效液相色谱法（HPLC）分别测定了中枢杏仁核中nNOS mRNA表达水平、一氧化氮含量和5-羟色胺含量。
章节摘要
动物
本研究使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠（8至12周龄，体重约250 g，印度浦那国家生物科学研究所）。未使用雌性大鼠是因为发情周期相关的激素波动可能影响行为和中枢神经化学反应，从而引入可能干扰结果解释的变异性。动物饲养在聚丙烯笼中（每笼2只大鼠），在受控光照条件下（开灯时间
腹腔注射紫草素对滚转次数和咬合次数的影响
禁食大鼠接受生理盐水或紫草素（0.5、1和2 mg/kg，腹腔注射）处理，30分钟后测量滚转活动和咬合活动。单因素方差分析显示，紫草素给药显著减少了滚转次数[F (9, 60) = 69.46, p < 0.0001，图2A]和咬合次数[F (9, 60) = 145.1, p < 0.0001，图2B]。事后Bonferroni多重比较检验显示，当用生理盐水处理的24小时禁食大鼠（食物在喂食袋中）暴露时
方法学考量
愤怒是一种由威胁和挫败组成的物种典型反应（Blair，2012）。高水平的愤怒可能导致反应性攻击的表达，并促进趋向或回避目标的行为（Carver和Harmon-Jones，2009）。尽管具有临床意义，但愤怒的神经生物学机制仍知之甚少，迫切需要可靠的临床前模型来研究愤怒并评估靶向愤怒相关行为的潜在治疗药物。
结论
紫草素可能至少部分通过调节中枢杏仁核中一氧化氮信号和相关的5-羟色胺变化来减轻食物线索相关的类愤怒行为。鉴于其多靶点药理学特征，其他分子和神经通路可能也对其效应有所贡献。这些发现将中枢杏仁核nNOS-5-羟色胺通路确定为调节类愤怒行为以及与间歇性爆炸障碍相关的暴力爆发的潜在治疗靶点。
资金
本工作得到印度政府卫生部（DHR，项目编号：SUG-2024–1119）和印度医学研究委员会（ICMR，临时项目编号：2021–11133）的资助。
CRediT作者贡献声明
Kamini R. Shirasath：初稿撰写、验证、软件、方法论、正式分析、数据整理、概念化。Dipak K. Sahare：初稿撰写、验证、软件、方法论、正式分析、数据整理、概念化。Akash M. Waghade：审阅与编辑、可视化、方法论、调查。Biru B. Dudhabhate：审阅与编辑、可视化、方法论、调查。Siddhi S. Bangale：审阅与编辑、
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能被视为对本研究报道的工作产生影响。
致谢
Sanjay N. Awathale感谢印度政府卫生部（DHR，新德里，资助编号：SUG-2024-1119）。Kartik T. Nakhate和Sameer N. Goyal感谢印度政府医学研究委员会（ICMR，新德里，临时项目编号：2021–11133），以及SVKM药学院（印度马哈拉施特拉邦杜尔）的种子基金（资助编号：SVKM/IOP/2023–24/1303H）的资助。Dipak K. Sahare感谢国家部落特别计划奖学金
Kamini R. Shirasath | Dipak K. Sahare | Akash M. Waghade | Biru B. Dudhabhate | Siddhi S. Bangale | Akshay K. Chaudhari | Kartik T. Nakhate | Sameer N. Goyal | Dadasaheb M. Kokare | Sanjay N. Awathale
