静息态功能连接改变与缺氧缺血性脑损伤高危新生儿的神经发育结局

《Brain Research Bulletin》：Resting-state functional connectivity alterations and neurodevelopmental outcomes in neonates at high risk of hypoxic–ischemic brain injury

　　

静息态功能连接改变与缺氧缺血性脑损伤高危新生儿的神经发育结局 研究亮点： 高危新生儿表现出皮层功能连接改变，尤其在额顶网络内部。左侧顶叶连接性最佳地区分高危新生儿与对照组。额顶网络拓扑结构与后期神经发育相关。 摘要： 与缺氧缺血性或血流动力学损害相关的新生儿脑损伤是新生儿脑病、死亡及长期神经发育障碍的主要原因。然而，在临床出现明显发育损害之前，缺氧缺血性脑损伤高危新生儿是否已表现出大规模皮层网络组织的破坏仍不清楚。本研究采用静息态功能近红外光谱（fNIRS）技术，对32名存在脑血流动力学异常的高危足月新生儿和33名对照新生儿进行了皮层功能连接评估。研究人员结合静息态功能连接分析、多元模式分析（MVPA）和图论指标，考察了高危组是否表现出大规模皮层网络组织的改变，并进一步检验了早期fNIRS衍生的网络改变是否与8–12个月时使用年龄与阶段问卷第三版（ASQ-3）评估的发育结局相关。结果显示，高危组在额叶–顶叶回路中表现出显著减弱的功能连接，尤其是左前额叶皮层（LPFC）与右前额叶皮层（RPFC）之间、左侧顶叶（LPL）与RPFC之间，以及LPFC与右侧顶叶（RPL）之间。基于种子的MVPA显示，左侧顶叶连接模式在区分高危组与对照组方面表现最佳（曲线下面积AUC = 0.720，置换p = 0.005，FDR校正p = 0.040）。在额顶亚网络的图论分析中，高危组表现出显著更低的聚类系数（Cp）（t = ?2.434，p(FDR) = 0.026）和特征路径长度（Lp）（t = ?2.402，p(FDR) = 0.026），但全局效率（Eglob）显著更高（t = 2.397，p(FDR) = 0.026）。节点水平上，高危组左前额叶皮层的节点Cp显著降低（t = ?3.020，p(FDR) = 0.015）。在脑–行为关联方面，Cp在两组中均与ASQ得分呈正相关（高危组r = 0.440，p(FDR) = 0.017；对照组r = 0.430，p(FDR) = 0.049），而Eglob仅在高危组中与ASQ得分呈负相关（r = ?0.441，p(FDR) = 0.017）。此外，高危组左前额叶皮层的节点Cp与ASQ得分呈正相关（r = 0.519，p(FDR) = 0.037）。这些发现表明，缺氧缺血性脑损伤高危新生儿在新生儿期已表现出以额顶网络为中心的异常功能组织，其特征为额顶连接减弱、局部网络聚类降低及非典型的全局拓扑重构，且这些早期网络异常与后期神经发育结局相关。fNIRS衍生的网络指标可能有助于表征与缺氧缺血性脑损伤风险增加相关的早期功能性脑改变及其与后续神经发育的关系。

论文解读

一、研究背景与问题

新生儿脑损伤是全球范围内导致新生儿脑病、死亡和长期神经发育障碍的主要原因。除围产期窒息这一公认病因外，严重呼吸系统疾病、新生儿败血症、先天性心脏病和全身循环不稳定等多种新生儿疾病均可造成缺氧缺血性脑损伤风险升高。这些干扰发生在脑快速成熟的关键时期，可能破坏神经元存活、髓鞘形成和神经环路构建，从而增加持续性神经发育缺陷的风险。然而，在临床出现明显发育损害之前，高危新生儿是否已表现出大规模皮层网络组织的破坏，此前尚不清楚。传统临床检查和常规结构性神经影像学难以捕捉大规模皮层网络层面的功能紊乱，尤其是在结构异常可能细微或仍在演变的新生儿期。静息态功能连接（rs-FC）分析有望提供早期皮层网络破坏的敏感指标，但既往研究多聚焦于特定诊断群体，主要描述连接异常的存在，而未阐明高危新生儿是否表现出独特的大规模网络失组织，以及这些早期连接组改变是否与后期神经发育结局相关。因此，研究人员开展了本研究，以静息态功能近红外光谱（fNIRS）为工具，考察缺氧缺血性脑损伤高危新生儿的皮层功能连接特征及其与神经发育结局的关联。

二、研究设计与技术方法

本研究在宁夏北京大学第一医院妇女儿童医院新生儿病房开展，纳入2023年12月至2024年10月期间的65名足月新生儿，其中高危组32名（存在缺氧缺血性脑损伤高危因素，包括新生儿窒息/围产期缺氧事件21例、重症肺炎伴呼吸衰竭7例、胎粪吸入综合征1例、危重先天性心脏病1例、新生儿败血症1例、新生儿休克1例，其中2例符合缺氧缺血性脑病HIE标准），对照组33名（无高危因素）。研究人员使用NirScan系统（丹阳慧创医疗设备）采集静息态fNIRS数据，采用24个光源和16个探测器，双波长（760和850 nm），采样率10 Hz，覆盖额–顶和颞–枕区域，形成64个有效通道。数据分析采用Homer2工具箱进行信号预处理，包括运动伪影校正（TDDR算法）、带通滤波（0.01–0.2 Hz），以氧合血红蛋白（Δ[HbO]）信号计算通道间Pearson相关得到功能连接矩阵。基于自动解剖标记（AAL）图谱将64个通道划分为八个双侧感兴趣区（ROI）：左/右前额叶皮层（LPFC/RPFC）、左/右侧顶叶（LPL/RPL）、左/右颞叶（LTL/RTL）、左/右枕叶（LOL/ROL）。研究人员采用多元模式分析（MVPA）结合支持向量机（SVM）分类器进行组间判别，使用置换检验（5000次）评估显著性；采用GRETNA工具箱进行图论分析，在稀疏度35%–40%范围内计算全局和节点指标；使用年龄与阶段问卷第三版（ASQ-3）在8–12个月通过电话随访评估神经发育结局。

三、研究结果

3.1 人口学资料。 高危组与对照组在性别、校正月龄（PMA）、胎龄（GA）、出生体重（BW）、剖宫产比例和头围（HC）方面无显著差异。高危组的1分钟、5分钟和10分钟Apgar评分均显著低于对照组（p < 0.001, p < 0.001, p = 0.006）。高危组头颅超声异常比例（31.3%）显著高于对照组（6.1%）（p = 0.011）。

3.2 功能连接的组间差异。 高危组相对对照组表现出显著减弱的静息态功能连接，差异主要集中在额顶环路，涉及LPFC–RPFC（22对通道）、LPL–RPFC（15对）、LPFC–RPL（14对）、LPFC–LPL（11对）、LPL–RPL（10对）等连接（t(63) > 3.121，p(FDR) < 0.05）。基于种子的MVPA显示，仅左侧顶叶（LPL）连接模式在FDR校正后仍能显著区分高危组与对照组（AUC = 0.720，95% CI: 0.595–0.845，置换p = 0.005，FDR校正p = 0.040）。在额顶亚网络的图论分析中，高危组表现出显著更低的聚类系数（Cp）（t = ?2.434，p(FDR) = 0.026）和特征路径长度（Lp）（t = ?2.402，p(FDR) = 0.026），但全局效率（Eglob）显著更高（t = 2.397，p(FDR) = 0.026），局部效率（Eloc）无显著差异。节点水平上，高危组左前额叶皮层（LPFC）的节点Cp显著降低（t = ?3.020，p(FDR) = 0.015），右前额叶皮层（RPFC）的节点Cp呈边缘显著降低（t = ?2.256，p(FDR) = 0.055）。

3.3 网络属性与神经发育结局的关联。 全局水平上，Cp在两组中均与ASQ得分呈正相关（高危组r = 0.440，p(FDR) = 0.017；对照组r = 0.430，p(FDR) = 0.049），而Eglob仅在高危组中与ASQ得分呈负相关（r = ?0.441，p(FDR) = 0.017）。节点水平上，高危组LPFC的节点Cp与ASQ得分呈正相关（r = 0.519，p(FDR) = 0.037）。

四、讨论与结论

研究人员指出，额顶网络异常的优势分布可能与其血管解剖位置和发育状态有关。额叶和顶叶联合皮层位于大脑前动脉与中动脉供血区的分水岭区域，对低灌注和血流动力学不稳定尤为敏感。从神经发育角度看，额顶网络是妊娠晚期和出生后早期开始整合的高阶系统，但此时仍相对不成熟，因此对缺氧缺血和灌注相关损伤具有选择性脆弱性。高危组中Cp降低与Eglob升高并存的现象不应简单理解为网络效率增强，而更可能代表局部组织模式弱化与长程信息传递相对增加之间的非典型代偿性重构。Cp与ASQ得分的正相关在两组中幅度相近，提示局部网络分离与发育表现之间的关联可能反映一般性发育规律；而Eglob与ASQ得分的负相关仅见于高危组，以及LPFC节点聚类与发育状态的稳健正相关，则提示高危组中升高的全局效率可能反映非典型或代偿性网络重组，而非适应性改变。研究人员也承认了若干局限性：高危组由临床风险因素而非单一病因学诊断定义；fNIRS主要捕获皮层血流动力学，无法评估深部皮层下结构；未采用同步脑电图（EEG）验证睡眠分期；ASQ-3为家长报告式评估，可能存在信息偏倚；样本量和横断面设计限制了对发育轨迹的机制推断。

研究结论： 缺氧缺血性脑损伤高危新生儿在新生儿期已表现出以额顶网络为中心的异常功能组织，其特征为额顶连接减弱、局部网络聚类降低及非典型的全局拓扑重构。缺氧缺血风险可能至少部分通过干扰以顶叶和前额叶节点为中心的额顶环路内的局部整合来影响后期神经发育，其中左侧顶叶和左前额叶皮层是尤为关键的网络锚点。fNIRS衍生的网络指标可能有助于表征与缺氧缺血性脑损伤风险增加相关的早期功能性脑改变及其与后续神经发育的关系。