《Brain Research Bulletin》：Multiband ALFF in patients with major depressive disorder treated with esketamine and sertraline: a preliminary study
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重度抑郁症（MDD）是一种常见且高度致残的精神障碍，以情绪低落、快感缺失和显著认知损害为特征。本研究为一项为期2周的纵向研究，纳入40例MDD患者，接受艾司氯胺酮（0.25 mg/kg静脉输注，每周3次）联合舍曲林（阶梯递增至150 mg/日）治疗。研究人员采
重度抑郁症（MDD）是一种常见且高度致残的精神障碍，以情绪低落、快感缺失和显著认知损害为特征。本研究为一项为期2周的纵向研究，纳入40例MDD患者，接受艾司氯胺酮（0.25 mg/kg静脉输注，每周3次）联合舍曲林（阶梯递增至150 mg/日）治疗。研究人员采用多频段低频振幅（ALFF）分析方法，基于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据，在典型频段（0.01–0.08 Hz）、slow-4频段（0.027–0.073 Hz）和slow-5频段（0.01–0.027 Hz）内，对治疗前后全脑ALFF进行体素级配对t检验，并采用高斯随机场（GRF）校正（体素水平p<0.001，簇水平p<0.05）。临床评估采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、贝克自杀意念量表（BSI）和蒙特利尔认知评估（MoCA）。结果显示，治疗后HAMD、HAMA和BSI评分显著下降，MoCA评分显著上升。影像学方面，左下额回（L-IFG）ALFF在典型频段和slow-4频段显著升高；左侧中央后回（L-PoCG）、右侧中央前回（R-PreCG）、右侧距状裂皮层（R-CAL）、左侧中央前回（L-PreCG）及右侧枕中回（R-MOG）ALFF在多个频段显著降低。基于显著簇定义8个感兴趣区（ROIs），研究人员进行了96项偏相关分析（8个ROIs × 4项临床结局 × 3个分析家族），采用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正（q<0.05）。结果显示，所有相关分析均未在FDR校正后存活；L-IFG ALFF变化与BSI变化之间的负相关（典型频段r=?0.500，uncorrected p=0.004；slow-4频段r=?0.418，uncorrected p=0.017）仅具有名义显著性。本研究为开放性、单臂、单中心初步研究，未进行前瞻性注册，ROIs来源于同一数据集，相关分析存在循环性偏倚风险，所有结果均需在独立样本中验证。
论文解读文章
一、研究背景与问题
重度抑郁症（MDD）是一种常见且高度致残的精神障碍，全球约4%的人口受其影响，且疾病负担持续上升。目前MDD的药物治疗存在显著个体差异，缺乏客观、高性能的生物标志物来准确预测治疗反应和指导个体化治疗策略。传统一线抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如舍曲林，虽疗效和耐受性已得到充分验证，但存在起效缓慢（通常需4–6周）、应答率有限（约50%–60%）及不良反应等瓶颈问题。约三分之一的MDD患者对一线抗抑郁药反应不佳，被归类为治疗抵抗性抑郁症（TRD），TRD与严重的社会功能损害、学习困难和更高的自杀风险相关。
在此背景下，艾司氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有快速起效的特点，在MDD治疗中显示出显著疗效。现有研究提示其作用可能与快速促进突触可塑性和修复受损神经连接有关，但其精确作用机制，特别是调节人脑神经活动的完整通路，仍未完全阐明。低频振幅（ALFF）是基于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的分析方法，可有效测量特定脑区静息态血氧水平依赖（BOLD）信号波动的幅度。已有研究表明MDD患者在情绪调节、奖赏处理和默认模式网络相关脑区存在显著ALFF异常。然而，现有研究多集中于描述MDD患者与健康个体之间的ALFF差异，直接将ALFF动态变化与特定药物治疗疗效联系起来的前瞻性研究不足；且多数研究仅关注全脑ALFF值，缺乏对特定频段（如slow-4和slow-5频段）的详细分析。
基于上述研究现状，本研究旨在探讨艾司氯胺酮联合舍曲林治疗2周后，MDD患者多频段ALFF的变化模式，并探索ALFF变化与临床症状改善之间的关联。
二、研究设计与方法概述
本研究为一项为期2周的单中心、开放性、纵向研究，于2024年6月至2026年6月在南昌大学第一附属医院心身医学科开展。共筛查45例MDD患者，排除5例（2例因MRI扫描时头部运动过大，3例因治疗期间病情变化），最终纳入40例患者，其中男性9例（22.5%），女性31例（77.5%），平均年龄25.63岁，平均受教育年限10.88年，平均BMI 22.56 kg/m2。纳入标准包括右利手、年龄14–65岁、符合DSM-5重性抑郁发作诊断标准、HAMD-17总分≥24且自杀风险条目≥1分。排除标准包括其他精神障碍、不稳定躯体疾病、中枢神经系统疾病、MRI禁忌证、既往艾司氯胺酮无效或禁忌、近6个月内接受过重复经颅磁刺激（rTMS）或电休克治疗（ECT/MECT）、病程超过2年或诊断为TRD等。
治疗方案为：艾司氯胺酮（盐酸艾司氯胺酮注射液，50 mg/瓶）以0.25 mg/kg剂量静脉输注，每周3次，连续2周，每次输注前禁食8小时，输注期间及输注后30分钟禁食；舍曲林（盐酸舍曲林，50 mg/片）口服，第1–4天50 mg/日，第5–8天100 mg/日，第9天起150 mg/日。治疗期间所有患者接受住院标准化临床护理，未同时接受心理治疗、其他精神药物或神经刺激治疗。
影像数据采集采用SIEMENS 3.0 T Trio Tim MRI扫描仪，静息态功能MRI采用梯度回波平面成像（GRE-EPI）序列，TR=2000 ms，TE=40 ms，翻转角90°，FOV=230 mm × 230 mm，矩阵64 × 64，30层连续扫描，层厚4.0 mm，层间距1.2 mm，扫描时长8分6秒。基线MRI扫描在首次艾司氯胺酮输注前48小时内完成，治疗后（第2周）MRI扫描在最后一次（第6次）输注后约24小时完成。
数据预处理使用SPM12和DPABI 5.1软件包，在MATLAB R2018b平台上进行。去除前10个时间点，余230个时间点进行时间层校正和三维头动校正，头动超过2.0 mm或旋转超过2.0°的数据被剔除。功能数据直接空间标准化至蒙特利尔神经科学研究所（MNI）标准空间，重采样为3×3×3 mm3体素。回归分析校正24个头动参数、全脑平均信号、白质信号和脑脊液信号。ALFF计算采用快速傅里叶变换将每个体素的时间序列从时域转换至频域，在三个频段（典型频段0.01–0.08 Hz；slow-5频段0.01–0.027 Hz；slow-4频段0.027–0.073 Hz）内计算功率谱的均方根（RMS）值，并进行全脑标准化。
三、研究结果
3.1 临床量表评分比较
治疗后，HAMA评分从基线24.03±7.41降至9.43±6.45（z=?5.51，p<0.001），HAMD评分从36.40±6.09降至15.10±6.59（t=?18.77，p<0.001），BSI评分从7.73±2.24降至2.53±1.71（z=?5.53，p<0.001），MoCA总分从21.95±3.60升至26.13±2.53（z=?5.36，p<0.001）。MoCA各分量表（视空间与执行功能、命名、延迟回忆、注意力、语言、抽象思维、定向）评分均显著升高。治疗前后平均框架位移（mean FD）无显著差异（z=?0.54，p=0.591），表明头动水平不会混淆ALFF结果的解释。
3.2 多频段ALFF比较
在典型频段（0.01–0.08 Hz），左下额回（L-IFG）ALFF显著升高（全脑峰值t=4.57；区域水平配对t=5.26，p<0.001）；左侧中央后回（L-PoCG）ALFF显著降低（全脑峰值t=?4.72；区域水平Wilcoxon z=?3.98，p<0.001）；右侧中央前回（R-PreCG）ALFF显著降低（全脑峰值t=?4.50；区域水平Wilcoxon z=?3.68，p<0.001）。
在slow-4频段（0.027–0.073 Hz），L-IFG ALFF显著升高（全脑峰值t=4.79；区域水平配对t=5.73，p<0.001）；右侧距状裂皮层（R-CAL）ALFF显著降低（全脑峰值t=?4.42；区域水平配对t=?4.01，p<0.001）；左侧中央前回（L-PreCG）ALFF显著降低（全脑峰值t=?4.77；区域水平Wilcoxon z=?3.98，p<0.001）；R-PreCG ALFF显著降低（全脑峰值t=?4.58；区域水平Wilcoxon z=?3.75，p<0.001）。
在slow-5频段（0.01–0.027 Hz），仅右侧枕中回（R-MOG）ALFF显著降低（全脑峰值t=?5.06；区域水平Wilcoxon z=?4.29，p<0.001）。
3.3 偏相关分析
基于显著簇定义8个频段特异性ROIs（典型频段：L-IFG、L-PoCG、R-PreCG；slow-4频段：L-IFG、R-CAL、L-PreCG、R-PreCG；slow-5频段：R-MOG），每个ROI与4项临床结局（HAMA、HAMD、BSI、MoCA）进行偏相关分析，协变量包括性别、年龄、受教育年限、基线临床量表评分和基线mean FD。共形成三个分析家族：基线ALFF与第2周临床评分（32项检验）、治疗后ALFF与同期临床评分（32项检验）、ALFF变化（ΔALFF）与临床评分变化（Δscore）（32项检验），共96项检验。
基线ALFF预测分析中，所有关联均未达到统计学显著（最小q=0.975）。治疗后ALFF与同期临床评分分析中，5项检验名义显著（uncorrected p<0.05）：典型频段R-PreCG–HAMA（r=0.415，p=0.018）、slow-4频段R-PreCG–HAMA（r=0.429，p=0.014）、slow-5频段R-MOG–HAMA（r=0.376，p=0.034）、典型频段L-IFG–BSI（r=?0.412，p=0.019）和slow-4频段L-IFG–BSI（r=?0.439，p=0.012），但均未通过FDR校正（最小q=0.153）。ΔALFF–Δscore分析中，典型频段ΔL-IFG与ΔBSI呈负相关（r=?0.500，uncorrected p=0.004，q=0.114），slow-4频段ΔL-IFG与ΔBSI亦呈负相关（r=?0.418，uncorrected p=0.017，q=0.277），但均未通过FDR校正或Bonferroni校正（校正后α=0.0016）。
四、讨论与结论
本研究发现，2周艾司氯胺酮联合舍曲林治疗后，MDD患者在平均水平上表现出抑郁、焦虑和自杀意念评分降低，MoCA评分升高。同时，ALFF以频率特异性和区域特异性方式发生变化：L-IFG在典型频段和slow-4频段ALFF升高，感觉运动皮层和视觉皮层在多个频段ALFF降低。相关分析显示，L-IFG ALFF的治疗相关变化与症状改善程度存在名义关联，多个区域的治疗后ALFF与同期症状严重程度存在名义相关，但所有关联均未在对应检验家族中通过多重比较校正（共96项检验），均作为探索性结果报告。
L-IFG是前额叶皮层的核心组成部分，在情绪调节、认知控制和抑制调节中发挥关键作用，是认知控制网络向边缘系统（如杏仁核）提供负反馈的关键节点。L-IFG ALFF的升高与既往研究中多种抗抑郁治疗（如rTMS联合抗抑郁药、ECT）诱导前额叶ALFF变化的结果一致，本研究将其扩展至艾司氯胺酮–舍曲林联合方案。中央前回和中央后回分别属于初级运动皮层和初级躯体感觉皮层，MDD患者常表现精神运动性迟滞或激越，治疗后感觉运动皮层ALFF降低可能代表治疗相关的感觉运动环路功能改变。视觉皮层（R-MOG、R-CAL）ALFF降低与抑郁症伴随视觉处理异常和负性情绪刺激注意偏向的证据一致。
多频段ALFF分析揭示了不同频段间ALFF变化的差异模式：L-IFG在典型频段和slow-4频段ALFF升高，但slow-5频段未见显著变化；R-MOG仅在slow-5频段ALFF降低。这种频段特异性模式与文献中关于slow-4振荡主要反映局部皮层内BOLD动态、slow-5振荡与皮层–皮层下耦合相关的提议相符，但本研究未直接测量皮层或皮层下神经生理学指标，无法建立确切的生物学对应关系。
本研究存在以下局限性：开放性、单臂设计无法区分药物效应、安慰剂效应和疾病自然病程的贡献；MoCA评分在2周内显著升高，同一版本量表短期内重复施测存在练习/重测效应，不能仅归因于治疗相关的认知恢复；ROIs来源于同一数据集，相关分析存在循环性偏倚风险；未进行前瞻性注册，限制了研究的透明度和可解释性；样本量较小（n=40）。所有观察到的关联均为名义性、探索性结果，需在预先设定ROIs的独立前瞻性研究中验证。
