脑脊液（CSF）C-反应蛋白（CRP）诊断神经外科术后医疗保健相关脑膜炎：一项探索性回顾性诊断准确性研究

《Brain and Spine》：CEREBROSPINAL FLUID C-REACTIVE PROTEIN TO DIAGNOSE HEALTHCARE-ASSOCIATED MENINGITIS AFTER NEUROSURGICAL PROCEDURES: AN EXPLORATORY RETROSPECTIVE DIAGNOSTIC ACCURACY STUDY

　　

脑脊液（CSF）C-反应蛋白（CRP）诊断术后脑膜炎的诊断准确性较差。启动或启用抗生素治疗的决策不应基于脑脊液（CSF）C-反应蛋白（CRP）。需要更大规模的研究以确定脑脊液（CSF）C-反应蛋白（CRP）是否可能在亚组中有帮助。

论文解读

研究背景

神经外科手术后细菌性脑膜炎是常见并发症，约2-25%的病例发生。常见症状包括发热、头痛、畏光、颈部僵硬、恶心或意识水平下降，但由于原发神经外科疾病，临床特征可能难以评估。术后脑膜炎潜在危及生命，必须尽早使用抗生素治疗。诊断基于患者临床状态、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）培养（金标准）以及炎症性CSF和血清特征，包括CSF总白细胞、CSF葡萄糖降低、CSF总蛋白、血清C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和白细胞计数。该方法的主要局限是，CSF白细胞、葡萄糖和蛋白虽可快速获得，但在神经外科术后患者中常不可靠；CSF培养的确定性结果可能需长达一周。因此，临床疑似术后脑膜炎时，在等待培养结果期间开始抗生素是良好临床实践。然而，多数出现提示脑膜炎临床特征的患者进一步评估后并无脑膜炎，导致抗生素不适当使用和住院时间延长。为更准确诊断术后脑膜炎并减少不适当抗生素使用，需要其他生物标志物。CSF CRP可能作为此类标志物。CSF CRP的主要优点是易得，且可能与炎症相关，类似血清CRP。近期一项研究报道，CSF CRP是预测非神经外科社区获得性细菌性脑膜炎的极佳生物标志物，单独CSF CRP的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.99（95% CI 0.97–1.00），敏感度100%；但该研究排除了近期神经外科手术或原位神经外科装置患者。血脑屏障（blood-brain-barrier, BBB）医源性破坏、术后血清CRP预期升高以及中枢神经系统（central nervous system, CNS）内异物（如脑室导管、动脉瘤夹或弹簧圈）可能改变CSF CRP浓度。因此不能将上述结果外推至神经外科人群。2024年6月，CSF CRP在该机构成为常规检测，送达实验室后1小时内可得。2025年4月社区获得性细菌性脑膜炎中CSF CRP实施研究发表后，研究人员决定将CSF CRP纳入神经外科疑似CNS感染患者常规检测。研究目的是评估CSF CRP诊断神经外科人群术后脑膜炎的诊断准确性。

研究人员开展的研究、结论及意义

研究人员在Amsterdam UMC开展回顾性单中心队列研究，时间为2025年4月1日至2025年12月15日。纳入标准为：年龄>18岁；接受任何形式颅脑或脊柱神经外科手术；术后30天内临床怀疑术后脑膜炎并采集CSF评估包括CRP在内的CSF特征。排除标准为：手术指征与CNS感染相关（如因细菌性脑膜炎放置外部脑室引流（external ventricular drain, EVD）、颅内脑实质内脓肿或硬膜下积脓清除）；已接受脑膜炎抗生素治疗；无法测定CSF CRP。研究共纳入45例，平均年龄53（SD 18）岁，27/45（60%）为男性。8例（18%）在术后30天内发生符合美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）医疗保健相关脑膜炎/脑室炎标准的术后脑膜炎。常见致病微生物为Cutibacterium acnes（2/8，25%）。另有6例（13%）被研究人员评为培养阴性术后脑膜炎。以0.30 mg/L为预设截断值时，CSF CRP敏感度25%，特异度51%，阳性预测值（positive predictive value, PPV）10%，阴性预测值（negative predictive value, NPV）76%，AUC 0.43（95% CI 0.22–0.66）。研究结论为CSF CRP预测神经外科术后脑膜炎的诊断准确性差，不应根据CSF CRP浓度决定开始或停用抗生素。该研究意义在于提示神经外科术后环境下CSF CRP不能可靠排除脑膜炎，未来应研究其他生物标志物。

关键技术方法

研究人员采用回顾性、单中心诊断准确性研究设计，样本队列来源于Amsterdam UMC 2025年4月1日至12月15日疑似术后脑膜炎患者（初始259例，最终纳入45例）。在抗生素开始前采集首次CSF，途径包括EVD导管端口采样、内部脑室分流储液囊穿刺或腰椎穿刺。检测CSF CRP并预设检测限0.30 mg/L为阳性截断值，同时记录CSF白细胞、红细胞、培养及血清CRP。以IDSA医疗保健相关脑室炎/脑膜炎标准为金标准，计算敏感度、特异度、PPV、NPV、受试者工作特征曲线（receiver operating curve, ROC）及AUC，采用Youden指数确定最佳截断值，并进行Pearson相关分析和敏感性分析。研究遵循诊断准确性研究报告标准（Standards for Reporting Diagnostic accuracy studies, STARD）清单。

研究结果

研究人群与基线特征：共45例纳入，平均年龄53（SD 18）岁，60%男性。神经外科手术指征以蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）伴脑积水14例（31%）最常见，其次为肿瘤切除10例（22%）和创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）10例（22%）。最常见手术类型为EVD置入22例（49%），其次肿瘤切除8例（18%）和颅骨切除术5例（11%）。手术至CSF采样中位时间为7天（IQR 4–10）。全队列CSF CRP中位浓度为0.00 mg/L（IQR 0.00–0.41），20例（44%）高于检测限。8例（18%）发生符合IDSA标准的术后脑膜炎；另6例（13%）被研究人员评为培养阴性术后脑膜炎。培养微生物包括Cutibacterium acnes、Acetinobacter、Serratia marcescens、Stafylococcus aureus、Stafylococcus epidermidis、Stafylococcus hemolyticus及混合感染等。血清CRP仅26例已知，中位19 mg/L（IQR 6–108）；CSF白细胞中位201×10⁶/L（IQR 46–628）；CSF红细胞中位9500×10⁶/L（IQR 600–45950）。

脑脊液CRP诊断准确性：8例符合IDSA标准的术后脑膜炎患者中，2例（25%）CSF CRP>0.30 mg/L；37例无脑膜炎患者中，18例（49%）CSF CRP>0.30 mg/L。以0.30 mg/L为截断值，敏感度25%、特异度51%、PPV 10%、NPV 76%，AUC 0.43（95% CI 0.22–0.66）。Youden指数确定最佳CSF CRP截断值为≥1.36 mg/L，此时敏感度仍为25%，特异度增至84%。CSF白细胞计数的AUC为0.49（95% CI 0.28–0.71）；将CSF白细胞计数与CSF CRP联合未提高诊断准确性（AUC 0.48，95% CI 0.26–0.70）。

敏感性分析：将临床疑似和微生物学确诊的术后脑膜炎均纳入后，共13例（29%）被纳入。13例脑膜炎中6例（46%）CSF CRP>0.30 mg/L；32例无脑膜炎中13例（41%）CSF CRP>0.30 mg/L。0.30 mg/L截断值下敏感度46%、特异度59%、PPV 35%、NPV 76%，AUC 0.59（95% CI 0.41–0.78）。最佳截断值为≥1.22 mg/L，敏感度仍46%，特异度91%。

相关性分析：CSF CRP浓度与CSF总白细胞计数中度相关（r=0.63，95% CI 0.42–0.79，p<0.001）；与CSF总红细胞计数相关性可忽略（r=0.04，95% CI -0.26–0.34，p=0.78）；与血清CRP浓度弱相关（r=0.37，95% CI -0.03–0.66，p=0.07）。

讨论与结论

讨论认为，在这项探索性回顾性单中心队列研究中，CSF CRP预测术后脑膜炎的诊断准确性差。因此，对于疑似术后脑膜炎的神经外科患者，临床医生不应根据CSF CRP浓度决定开始或停用抗生素治疗。CSF CRP浓度及能否在临床怀疑时预测或排除术后脑膜炎此前未在临床实践中研究。术后脑膜炎约发生于2-25%神经外科术后患者，未治疗可致命，因此等待CSF培养结果时启动抗生素的阈值低。该研究最重要的临床目标是探究CSF CRP能否排除脑膜炎（高敏感度），使医生能安全停用抗生素；高特异度检测的临床获益有限，因为无论检测结果如何均会启动经验性抗生素。CSF中CRP由肝脏产生并通过BBB漏入；神经外科手术破坏BBB，且研究显示神经外科手术增加术后血清CRP浓度，因此近半数无脑膜炎患者CSF CRP高于检测限可以理解。该队列在怀疑术后脑膜炎时血清CRP确实升高。无脑膜炎患者CSF CRP升高的另一解释是手术出血也导致CRP向CSF渗漏。此外，值得注意的是，脑膜炎组75%患者CSF CRP不可测，而社区获得性脑膜炎临床实施队列中所有患者CSF CRP均升高。医疗保健相关脑膜炎可能局限于CNS，无或仅有极有限系统炎症反应，因此由白细胞局部产生的其他炎症标志物，如白细胞介素-6（interleukin-6, IL6）、肝素结合蛋白（heparin binding protein, HBP）或中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL），可能有更高诊断价值。CSF CRP不可测且发生术后脑膜炎的患者手术指征和术式多样，包括SAH相关脑积水EVD置入、脑实质内出血相关脑积水EVD置入、Ommaya储液囊置入、梗阻性脑积水脑室造口、脑室腹膜引流（ventricular peritoneal drain, VPD）翻修、胶质母细胞瘤切除联合EVD置入等；术式或指征未见显著影响，但样本量限制无法得出确定结论。既往研究描述神经外科术后CSF CRP变化：236例颅内动脉瘤手术患者中，后来发生脑膜炎者术中采集CSF显示CRP更高，但未描述怀疑脑膜炎时CSF CRP诊断价值；41例动脉瘤性SAH患者术后第0、1、2、3、5、7和9天测CSF CRP，通常在发病后约3天达峰，未描述术后脑膜炎诊断准确性；103例TBI患者中CSF CRP在初始创伤后3天峰值，较高水平与更严重TBI和更差结局相关，但未分析诊断术后脑膜炎价值。这些术后和神经创伤后CSF CRP升高可解释该队列无脑膜炎患者中高比例CSF CRP升高。局限性包括样本量相对较小；因无既往研究，研究人员进行试点研究以便未来研究计算适宜样本量，但鉴于CSF CRP表现差，进一步更大队列研究不太可能发现有意义效应。样本量有限还导致无法在SAH、TBI、颅内肿瘤或VPD相关手术等亚组中评估CSF CRP。研究未评估血清白细胞计数，也未评估其他CSF炎症指标如IL-6或降钙素原。在该机构，怀疑术后脑膜炎时不常规检测血清白细胞，因为术后常升高且与感染状态无关；也不常规检测CSF IL-6或降钙素原。一些研究报道CSF IL6诊断价值优于CSF CRP，可能是未来预测术后脑膜炎的靶点。近期系统综述显示这些生物标志物文献稀缺且证据质量低。需要在疑似术后脑膜炎神经外科患者中开展大型多中心前瞻性诊断准确性研究，以确定CSF新型生物标志物的价值。

结论翻译：脑脊液（CSF）C-反应蛋白（CRP）预测神经外科手术后术后脑膜炎的诊断准确性差。当怀疑术后脑膜炎时，医生不应根据CSF CRP浓度决定开始或停用抗生素。需要聚焦亚组的未来研究来确定CSF CRP浓度是否对特定患者提供附加价值。然而，基于该研究结果，可能更审慎的做法是研究其他医疗保健相关脑膜炎的潜在标志物，如IL6、HBP或NGAL。

作者：M. Foppen、I.O. Kommers、S.E. Olie、H.H.M. Schotman、D. Verbaan、M.C. Brouwer。