《Cancer Epidemiology》：Causal estimation and machine learning methods for survival outcomes among AYA cancer patients: A scoping review
编辑推荐：
• 本范围综述绘制了应用于青少年和青年（AYA）癌症患者生存的因果推断与机器学习（ML）研究图谱。
• 在纳入的104项研究中，100%为回顾性队列，72.1%使用美国数据，仅监测、流行病学与最终结果（Surveillance, Epidemiology, a
• 本范围综述绘制了应用于青少年和青年（AYA）癌症患者生存的因果推断与机器学习（ML）研究图谱。
• 在纳入的104项研究中，100%为回顾性队列，72.1%使用美国数据，仅监测、流行病学与最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库就支撑了56.7%的研究。
• 倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）用于75/87项因果研究（86.2%）；逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）占其余大部分。
• 正式指定的因果分析很少见：3/87为设计分析，仅有1项探查了未测量的混杂。
• 未来工作应侧重于识别假设、目标试验模拟以及机器学习模型的外部验证。
**研究背景与问题**
近年来，多模式癌症治疗的进步显著提高了青少年和青年（adolescent and young adult, AYA；15-39岁）癌症患者的生存率，幸存者数量不断增加。然而，AYA癌症幸存者面临过早死亡的风险，其死亡率明显高于无癌症病史的同龄人。早期超额死亡主要归因于原发癌症的进展或复发，而晚期非复发死亡则常由继发恶性肿瘤和心血管疾病所致。传统的Cox回归分析方法在处理这类长期随访数据时存在局限，难以充分应对时变混杂、治疗-混杂反馈和竞争风险等问题。因果推断（causal inference）方法通过明确假设模拟随机试验，可为观察性数据中的效应估计提供形式化框架；机器学习（machine learning, ML）方法则擅长捕捉复杂非线性关系。尽管这些方法在临床流行病学和肿瘤学中日益受到关注，但它们在AYA癌症患者生存结局中的应用尚不清楚。为此，研究人员开展了这项范围综述，旨在系统评估因果推断和机器学习方法在该领域的应用范围、方法和性质。
**研究概述与意义**
本研究遵循Joanna Briggs Institute（JBI）范围综述方法学，对8个电子数据库进行了系统检索，最终纳入104项研究。结果显示，该领域证据增长迅速，但方法学应用范围狭窄且存在重要缺口：因果研究高度集中于倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM），因果识别假设很少被明确陈述，竞争风险处理不足；机器学习预测模型虽有一定判别能力，但外部验证和校准不足。该研究为理解AYA癌症生存研究中现代分析方法的采用情况提供了重要依据，并指出了未来改进的具体方向。
**关键技术方法**
本范围综述依据JBI方法学进行，方案前瞻性注册于开放科学框架（OSF）。研究人员系统检索了MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science等8个数据库（建库至2025年11月），并手工检索纳入研究的参考文献。文献筛选和数据提取由两名研究人员独立完成，分歧通过讨论或第三方仲裁解决，一致性以Cohen's κ衡量。纳入的104项研究均为回顾性队列，数据来源以监测、流行病学与最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）（56.7%）和国家癌症数据库（National Cancer Database, NCDB）（14.4%）等注册数据库为主。研究未进行正式质量评价，但提取了预设的方法学特征字段。
**研究结果**
*3.1 研究选择*
系统检索获得11584条记录，去重后筛选5629条，全文评估1180篇，最终104项研究纳入分析，一致性为κ=0.86（95% CI 0.81-0.91）。
*3.2 纳入研究特征*
纳入研究发表于2009至2025年，其中65.4%发表于2020年及以后。72.1%的研究使用美国数据，56.7%基于SEER数据库。所有研究均为回顾性队列设计。最常见癌症类型为乳腺癌（18.3%）、血液肿瘤（18.3%）和肉瘤（13.5%）。总生存期（overall survival, OS）是最常见结局（45.2%仅评估OS），风险比（hazard ratio, HR）为主要效应指标（87.5%）。
*3.3 因果推断研究证据图谱*
87项研究应用了因果推断方法（85项主要因果研究+2项因果-ML混合研究）。PSM是最常用方法（75项，86.2%），其次为逆概率处理加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）（9项，10.3%）。仅3项为正式指定的因果分析，包括一项回归间断设计、一项因果中介分析和一项具有完整识别陈述的IPTW分析。未发现使用靶向最大似然估计（targeted maximum likelihood estimation, TMLE）、边际结构模型、因果森林或目标试验模拟的研究。仅1项研究正式陈述因果识别假设，68项（78.2%）仅依赖协变量平衡表，18项（20.7%）未提及任何假设。仅1项研究对未测量混杂进行了定量敏感性分析。89.7%的因果研究以Cox回归为主要生存模型；在目标为病因特异性结局的48项研究中，仅9项使用了竞争风险或相对生存方法。
*3.4 机器学习预测研究证据图谱*
19项研究应用了ML算法（17项主要ML研究+2项混合研究）。随机生存森林是最常用学习算法（12项，63.2%），其次为梯度提升（3项）和神经网络/深度学习（3项）。模型判别性能尚可，C指数（C-index）中位数为0.764（范围0.700-0.834）。校准在12项研究（63.2%）中得到评估，外部验证仅4项（21.1%），超参数调整仅7项（36.8%）报告。18项研究（94.7%）未处理竞争风险。
*3.5 报告完整性与方法学关注指标*
在87项因果研究中，仅1项（1.1%）正式识别因果假设，78.2%仅依赖协变量平衡表，20.7%未提及假设。在99项同行评审研究中，最常见方法学关注指标是竞争风险处理不当（22.2%），其次为模型过拟合（15.2%）、不朽时间偏倚（10.1%）和信息性删失（5.1%）。缺失数据处理以完整病例分析为主（因果研究78.2%，ML研究73.7%）。
**讨论与结论**
讨论指出，该领域证据增长迅速，但方法应用范围狭窄。PSM被用作默认调整工具而非设计性因果分析的一部分，识别假设和未测量混杂敏感性分析报告严重不足。竞争风险对于AYA人群尤为重要，因为该人群存在多种死亡原因，但多数研究未予恰当处理。机器学习模型虽区分度尚可，但缺乏外部验证和校准，使其临床实用性受限。数据来源集中于美国注册数据库，且AYA年龄定义不一致（下限中位数为18岁而非常规的15岁），可能造成最年轻AYA患者代表性不足。未来研究应明确陈述识别假设，常规进行敏感性分析和竞争风险分析，对预测模型进行外部验证和校准，并建立更丰富、更具代表性且链接良好的数据。
研究结论可翻译为：应用于AYA癌症患者生存结局的因果推断和机器学习研究正在快速增长，但所采用的方法和数据来源范围狭窄，主要由美国注册数据的PSM所主导，识别假设很少被明确陈述，仅有一项研究报告了针对未测量混杂的敏感性分析，且即使竞争风险具有相关性也很少被处理。机器学习模型通常表现出可接受的判别能力，但大多数未经过外部验证或校准。加强证据基础需要明确陈述假设、常规进行敏感性和竞争风险分析、开发经过外部验证且校准良好的预测模型，以及建立具有统一AYA定义、更丰富、更具代表性且链接更好的数据。这些步骤将推动该领域从描述关联转向可信地指导AYA癌症幸存者的照护。
