《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：A melatonin textile transdermal patch based on physicochemical synergistic permeation-enhancement strategy for circadian rhythm regulation
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### 专业术语翻译
褪黑素（melatonin）作为一种内源性昼夜节律调节激素，因其口服生物利用度低且半衰期短，长期以来难以实现持续有效的外源性调节。现有透皮递送策略难以兼顾疗效、安全性与可及性。为此，研究人员提出了一种物理化学协同促渗策略（physico
### 专业术语翻译
褪黑素（melatonin）作为一种内源性昼夜节律调节激素，因其口服生物利用度低且半衰期短，长期以来难以实现持续有效的外源性调节。现有透皮递送策略难以兼顾疗效、安全性与可及性。为此，研究人员提出了一种物理化学协同促渗策略（physicochemical synergistic permeation-enhancement strategy），并基于驻极体（electret）与促渗剂（permeation enhancer）的协同作用，开发了一种褪黑素织物透皮贴片。该贴片采用三层复合结构，由织物基驻极体背衬层、含褪黑素及促渗剂的载药压敏胶层（pressure-sensitive adhesive, PSA）以及防止药物泄漏的保护层构成。驻极体与促渗剂在不破坏皮肤屏障的前提下，通过物理化学协同促渗机制提高透皮效率。体外研究结果表明，在多种促渗剂（薄荷醇、氮酮、油酸）及不同驻极体参数中，?1500 V驻极体与10%油酸联用展现出最佳的协同效应。体内药代动力学研究显示，该贴片在1 h内达到血浆峰浓度（>30 ng/mL），并将有效治疗浓度（>5 ng/mL）维持长达8 h。该贴片显著改善了失眠大鼠的睡眠质量，且未观察到皮肤刺激或细胞毒性。本研究不仅实现了褪黑素高效、非侵入性、参数可调的透皮递送，还验证了物理场调控与化学促渗协同增强的可行性，为开发面向褪黑素类似神经内分泌小分子激素的安全、长效织物基透皮给药系统提供了可行策略。
### 论文解读文章
**一、研究背景与科学问题**
昼夜节律精密调控着睡眠-觉醒周期、代谢、免疫功能及神经内分泌活动等关键生理过程。然而在现代社会，生活方式改变、精神压力增加以及夜间光污染和电子设备蓝光暴露等因素，导致昼夜节律紊乱问题日益突出，影响全球约三分之一成人。昼夜节律紊乱不仅显著损害睡眠质量和日间功能，还被确认为焦虑、抑郁等精神障碍，以及代谢综合征、心血管疾病、神经退行性疾病甚至恶性肿瘤的独立危险因素，构成日益严峻的全球健康挑战。
褪黑素作为一种由松果体合成分泌的内源性激素，是昼夜节律的关键调节因子。临床研究证实，昼夜节律紊乱患者表现为夜间褪黑素分泌减少，而外源性褪黑素补充可显著恢复昼夜节律稳态，对失眠管理具有确切疗效。但目前临床主要依赖口服给药途径，受制于褪黑素体内半衰期短（0.35–0.50 h）、口服生物利用度低（约15%）、潜在胃肠道刺激及肝肾代谢负担等局限。经皮给药可绕过首过效应并维持稳态血药浓度，被认为是理想替代方案。已有研究中，微针存在载药量低及微损伤感染风险；化学促渗剂浓度过高易引起皮肤刺激及屏障功能不可逆损伤；纳米载体存在制备复杂、成本高和长期生物安全性未明等问题。因此，亟需开发一种高效、非侵入性、安全且易于规模化的褪黑素递送方法。
**二、研究内容与总体结论**
针对现有驻极体多为薄膜材料、透气性差、局部湿气积聚导致电性能衰退及佩戴不适等关键问题，研究人员基于物理化学协同促渗策略，将驻极体物理调控与化学促渗剂作用相结合，开发了一种褪黑素织物透皮贴片。该贴片采用药物储库型（drug-in-adhesive, DIA）三层复合结构，由透气织物基驻极体背衬层、含褪黑素及促渗剂的压敏胶（pressure-sensitive adhesive, PSA）载药层和防泄漏保护层组成。研究人员系统优化了织物基驻极体参数及促渗剂种类和浓度，利用体外透皮扩散模型和失眠大鼠体内药代动力学研究综合评价递送效果，证实该贴片可缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时长，兼具舒适性、安全性和长效性。
**三、主要关键技术方法**
本研究涉及以下关键技术方法：（1）溶剂浇铸法制备载药PSA层，采用栅控恒压电晕充电系统对聚丙烯（polypropylene, PP）非织造织物进行驻极体充电处理，并复合为背衬层；（2）采用扫描电子显微镜（SEM）表征贴片截面形态结构；（3）参照中国药典（ChP 2020）方法评价贴剂粘附性能（初粘力和持粘力）；（4）采用织物透气仪测定贴片透气性；（5）通过分布系数测定及傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析背衬层与药物的相互作用；（6）利用Franz扩散池进行体外经皮渗透研究，使用C57小鼠背部剥离皮肤（完整皮肤及去除角质层的活性皮肤）作为皮肤模型；（7）通过CCK-8试剂盒和Live/Dead双染试剂盒评价贴片浸提液对HaCaT细胞的毒性；（8）通过腹腔注射PCPA建立失眠SD大鼠模型（大鼠由东华大学动物中心提供），进行体内药代动力学研究，采用酶联免疫吸附测定试剂盒检测血浆褪黑素浓度。
**四、研究结果**
**贴片形态结构方面：** 通过SEM表征确认贴片具有清晰的三层复合结构，各层结合紧密，无间隙或气泡，证明织物基驻极体背衬层、载药PSA层与保护层成功复合。
**载药层性能表征方面：** 粘附性能测试表明，在一定范围内随载药层厚度增加，贴片初粘力增大而持粘力减小。综合考量，载药层厚度为0.4–0.5 mm时贴片具有适宜粘附性；透气性测试表明载药层厚度为0.5 mm时可在保证载药量的同时维持良好透气性能。
**背衬层性能表征方面：** 在40–80 g/m2范围内不同克重PP非织造布的透气性无显著差异；三种克重背衬层对褪黑素的分布系数均很小，表明吸附作用弱。FTIR分析证实褪黑素与PP纤维间未形成新化学键，PP非织造布具有良好的化学惰性，适合作为背衬层材料。综合考虑选择60 g/m2作为背衬层优选参数。
**促渗剂促渗效果方面：** 三种促渗剂（薄荷醇、氮酮、油酸）均能提高褪黑素从PSA中的释放速率，且浓度越高促进作用越强，其中油酸作用最强。完整皮肤实验显示，薄荷醇和氮酮均在5%浓度时促渗效果最优，油酸呈严格剂量依赖性（10%>5%>3%）。活性皮肤因缺少角质层屏障，三种促渗剂均呈明确的正浓度-效应关系。基于不同作用机制，确定了5%薄荷醇、5%氮酮和10%油酸作为各促渗剂的优化参数。
**驻极体促渗效果方面：** 驻极体对褪黑素体外释放无显著影响，但正负极性驻极体均显著增强褪黑素在完整皮肤和活性皮肤中的透皮扩散；相同场强下负极性驻极体优于正极性驻极体，且场强越大促渗效果越强，这归因于人体皮肤表面天然携带正电荷，负电位驻极体能产生更强的微电流。不同环境湿度下驻极体表面电位在36 h内保持相对稳定（衰减率<10%），12 h常规使用时间内衰减率小于6%，表明驻极体在使用期间具有足够的电荷储存寿命。综合确定负极性驻极体为更优物理促渗方案。
**协同促渗效果方面：** 促渗剂与驻极体之间在完整皮肤上存在协同效应，透皮效率和总透皮量均优于单一作用。5%薄荷醇与较低电位驻极体联用协同作用较弱，可能与薄荷醇增加角质层含水量干扰静电场作用有关；氮酮与驻极体的协同效应不佳，推测两者均作用于细胞间脂质而易相互干扰；油酸与驻极体的协同效果最佳，两者虽均作用于脂质结构但作用方向不同，可实现互补增效。最终确定10%油酸与?1500 V驻极体为最优组合，体外8 h累积透皮渗透率达77.06%。药物释放动力学拟合表明，褪黑素释放行为最符合Higuchi模型（相关系数R2=0.99357），证实褪黑素在聚丙烯酸酯PSA基质中均匀分散溶解，经皮肤孔隙释放。
**生物相容性方面：** SD大鼠皮肤致敏试验显示，贴片应用10 h后取下，应用部位未见红斑或水肿，表明无皮肤刺激或过敏反应。CCK-8检测显示载药贴片组细胞活力为91.00%，Live/Dead染色亦证实贴片良好的生物相容性，具备临床应用潜力。
**体内药代动力学方面：** 在失眠SD大鼠模型中，载药贴片组大鼠在给药后20–30 min入睡，而对照组和载药对照贴片组大鼠仍处于兴奋状态。药代动力学分析显示，优化贴片组在1 h内达到血浆峰浓度（超过30 ng/mL），并能将有效治疗浓度（>5 ng/mL）维持长达8 h，呈现缓释特征，部分模拟了生理性褪黑素释放模式，满足昼夜节律调节需求。
**五、讨论与结论总结**
与已有微针递送系统相比，本研究的褪黑素织物透皮贴片具有载药量范围广、无皮肤损伤、参数可调等优势，可通过调整驻极体和促渗剂参数实现不同的血药浓度曲线，满足个体化需求。研究人员指出，目前尚未开展角质层脂质超微结构的原位光谱或热分析表征（如ATR-FTIR或差示扫描量热法），但基于油酸诱导脂质紊乱和驻极体诱导脂质从凝胶态向液晶态转变两个公认独立机制，可合理推断两种作用在相同屏障位点上的互补扰动是产生协同促渗效果的最合理解释。后续研究需综合评价贴片实际使用中的稳定性（包括机械变形和环境湿度对驻极体电荷稳定性的影响）、长期重复给药后皮肤屏障恢复功能及潜在全身效应。制备工艺与现有工业生产线兼容，具备规模化生产可行性。
研究结论为：基于物理化学协同促渗策略，本研究成功开发了褪黑素织物透皮贴片，利用驻极体和促渗剂的协同作用有效解决了现有透皮递送系统在效率与安全性之间平衡的挑战。?1500 V驻极体联合10%油酸组合展现出最高的协同促渗效率。体内药代动力学实验进一步验证了该贴片的临床潜力，在失眠大鼠模型中实现了持续8 h的有效血浆浓度维持，1 h时峰浓度超过30 ng/mL。该研究不仅实现了褪黑素高效、长效、可调、非侵入性的织物基透皮递送平台构建，还提出了一种可拓展至其他神经内分泌小分子激素的物理化学协同促渗策略，为开发安全、高效且易于规模化的织物基透皮给药系统提供了广阔前景。
