影像表型与急性孤立性脑桥梗死早期神经功能恶化（END）的关联强于代谢/凝血标志物：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Neurology》：Imaging phenotype is more strongly associated with early neurological deterioration after acute isolated pontine infarction: a retrospective cohort study

　　

背景：早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END）在急性孤立性脑桥梗死（acute isolated pontine infarction, IPI）后常见，但影像表型与代谢或凝血标志物同END的相对关联仍不确定。研究人员评估了这些领域，并开发了一个探索性预测模型。方法：研究人员回顾性分析了162例急性IPI患者。END定义为入院后7天内总美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分较入院基线增加≥2分，或NIHSS运动项5或6增加≥1分。影像表型按名义变量建模（分支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease, BAD）、大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）或小动脉病（small artery disease, SAD）；以SAD为参照）。主要关联通过Firth逻辑回归估计。通过曲线下面积（area under the curve, AUC）比较四个预设Firth模型，完整模型接受1,000次重抽样bootstrap验证。结果：49例患者（30.2%）发生END。在完整Firth模型中，相对于SAD，BAD（比值比（odds ratio, OR）20.70，95%置信区间（confidence interval, CI）7.10–70.04；P < 0.001）和LAA（OR 5.06，95% CI 1.84–15.41；P = 0.001）与END相关。凝血酶时间（thrombin time, TT）也与END相关（每秒钟OR 1.34，95% CI 1.04–1.73；P = 0.020）；糖尿病显示临界关联证据（P = 0.057），而甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数无独立关联（P = 0.603）。基础模型的表观AUC为0.652（95% CI 0.562–0.742），基础+影像模型为0.814（95% CI 0.745–0.883），基础+代谢/凝血模型为0.716（95% CI 0.631–0.802），完整模型为0.852（95% CI 0.792–0.911）。基础+影像模型与基础+代谢/凝血模型之间的判别能力无显著差异（ΔAUC 0.098，bootstrap 95% CI ?0.015–0.180；配对DeLong P = 0.066）。全部1,000次bootstrap迭代成功；乐观校正AUC为0.818，校准截距为?0.023，校准斜率为0.870，Brier评分为0.162。结论：在该队列中，BAD和LAA影像表型与END独立相关，而TyG无独立相关。然而，影像模型相对于代谢/凝血模型的直接判别优势未在统计学上确立。TT的关联为探索性，完整模型和列线图在临床使用前需要外部验证。

急性孤立性脑桥梗死（acute isolated pontine infarction, IPI）是后循环缺血性卒中的临床重要形式。近期一项408例急性IPI前瞻性队列中，120例（29.4%）发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration, END），提示END在该人群中常见，并与不良功能结局相关。IPI后END涉及多种血管和组织水平过程。分支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease, BAD）常用于描述延伸至脑桥腹侧表面的梗死，可能反映穿支起源处病变；该影像模式不同于小动脉病（small artery disease, SAD）通常所致的小深部病灶，并与较大梗死体积、更严重运动缺损和更高END率相关。高分辨率MRI提示部分此类模式患者存在父动脉斑块。累及椎基底系统的大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis, LAA）可能通过血流动力学受损、斑块进展或动脉-动脉栓塞与END相关。代谢功能障碍，如糖尿病、慢性高血糖和胰岛素抵抗，与内皮功能障碍、氧化应激和侧支循环受损相关；甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数作为胰岛素抵抗替代标志物，在急性缺血性卒中和单发皮质下梗死中显示对END的预后价值。然而，调整影像表型后TyG是否保留独立预测价值仍不清楚。凝血异常也可能与梗死进展相关，既往研究评估了穿支相关卒中的止血激活标志物。因此，研究人员旨在调查急性IPI患者END的临床、影像、代谢和凝血预测因子，并建立个体化风险预测模型。

研究人员开展了回顾性队列研究。研究纳入中山市小榄人民医院（Xiaolan People's Hospital of ZhongShan）神经内科2021年3月至2025年4月连续收治的477例急性后循环梗死患者，排除梗死不在脑桥、发病至入院时间超过72 h、经判定为心源性栓塞或筛查数据不完整者后，最终纳入162例急性IPI患者。END定义为入院后7天内总美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分较入院基线增加≥2分，或NIHSS运动项5或6增加≥1分。研究结论为：BAD和LAA影像表型与END独立相关，TyG在完整Firth模型中无独立关联；凝血酶时间（thrombin time, TT）也与END相关，但为探索性发现；影像模型相对代谢/凝血模型的直接判别优势未在统计学上确立。该研究提示影像表型对早期神经功能恶化风险分层具有潜在价值，但完整模型和列线图在临床使用前需外部验证。

关键技术方法概述：该研究为回顾性单中心队列，样本来自中山市小榄人民医院（Xiaolan People's Hospital of ZhongShan）神经内科2021年3月至2025年4月连续477例急性后循环梗死患者，排除后纳入162例急性IPI。入院48 h内完成脑MRI，含DWI（b=0和1,000 s/mm²）、ADC、T2WI和FLAIR；椎基底动脉以3D-TOF MRA或CTA评估。两名盲法神经放射科医师将影像表型分为BAD、LAA或SAD，≥50%狭窄为显著，采用Cohen's kappa评估一致性。计算TyG、葡萄糖-HbA_1c比值（glucose-to-HbA_1c ratio, GAR）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）和单核细胞-HDL比值（monocyte-to-HDL ratio, MHR）；统计用Firth惩罚逻辑回归、AUC与DeLong比较、1,000次bootstrap内部验证及校准、决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）。

结果部分如下。基线特征：477例连续急性后循环梗死患者中，296例因急性梗死未局限于脑桥被排除；余181例中，8例因发病至入院时间超过72 h、3例因判定为心源性栓塞、8例因筛查数据不完整被排除，最终162例，56个变量无缺失值。END发生于49例（30.2%）。平均年龄60.22 ± 12.06岁，男性占68.5%。END组住院时间长于无END组[12.00（9.00–16.00）天 vs. 8.00（6.00–10.00）天；P < 0.001]；入院NIHSS评分略高[4.00（IQR 2.00–6.00） vs. 3.00（IQR 2.00–5.00）；P = 0.045]；入院改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）更高（P < 0.001）。影像表型与END：影像表型组间差异最大。BAD占END组51.0%、非END组12.4%；SAD占12.2%和56.6%；LAA占36.7%和31.0%（P < 0.001）。三分类评估者间可靠性优秀，未加权Cohen's kappa为0.933，加权kappa为0.913，支持影像表型分类的可重复性。代谢和凝血差异：END组血糖更高[7.63（6.25–13.45） vs. 6.64（5.32–9.19） mmol/L；P = 0.02]，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA_1c）更高[6.50（5.70–9.00） vs. 5.90（5.50–7.32）%；P = 0.02]，糖尿病率更高（63.3% vs. 40.7%；P = 0.01）。TyG在END组较高但基线比较未达常规显著（P = 0.07）。TT在END组显著延长[20.00（19.00–21.40）秒 vs. 19.30（18.50–20.30）秒；P = 0.01]。单变量逻辑回归：END与BAD、LAA、基线mRS、血糖、HbA_1c、TyG、TT和糖尿病相关。BAD单变量关联最大（OR = 19.05，95% CI 6.97–59.73；P < 0.001），其次LAA（OR = 5.49，95% CI 2.09–16.30；P < 0.001）。TyG在多变量调整前与END相关（OR = 1.51，95% CI 1.02–2.26；P = 0.040）。GAR呈临界关联（OR = 1.04，95% CI 1.00–1.08；P = 0.080），NLR和MHR未显示关联。多变量逻辑回归：Firth模型1中，入院mRS与END相关（每增加1分OR = 1.75，95% CI 1.15–2.77；P = 0.009），入院NIHSS不显著。模型2加入影像表型和糖尿病后，BAD（OR = 20.55，95% CI 7.14–68.26；P < 0.001）、LAA（OR = 4.83，95% CI 1.80–14.36；P = 0.002）、糖尿病（OR = 3.00，95% CI 1.30–7.38；P = 0.010）与END相关。完全调整的模型3中，BAD（OR = 20.70，95% CI 7.10–70.04；P < 0.001）和LAA（OR = 5.06，95% CI 1.84–15.41；P = 0.001）相对于SAD仍与END相关；TT也与END相关（每增加1秒OR = 1.34，95% CI 1.04–1.73；P = 0.020）；糖尿病呈临界关联（OR = 2.62，95% CI 0.97–7.46；P = 0.057）；TyG调整后不显著（OR = 1.15，95% CI 0.69–2.00；P = 0.603）。方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）为1.04–1.64，未提示问题性共线性。常规最大似然敏感性分析：常规最大似然估计与主要Firth估计方向一致，BAD vs. SAD OR 25.70（95% CI 8.34–93.32），LAA vs. SAD OR 5.67（95% CI 1.98–18.31），糖尿病OR 2.77（95% CI 0.99–8.27），TT OR 1.37（95% CI 1.06–1.79）；统计推断基于Firth回归。预测性能与列线图：表观AUC为基础模型0.652（95% CI 0.562–0.742），基础+影像模型0.814（95% CI 0.745–0.883），基础+代谢/凝血模型0.716（95% CI 0.631–0.802），完整模型0.852（95% CI 0.792–0.911）。相对于基础模型，影像增加AUC 0.162（bootstrap 95% CI 0.069–0.260；配对DeLong P = 0.001），代谢/凝血增加0.064（bootstrap 95% CI 0.012–0.158；P = 0.080）。影像模型与代谢/凝血模型直接比较未确立更优判别（ΔAUC = 0.098，bootstrap 95% CI ?0.015–0.180；配对DeLong P = 0.066）。完整模型表观Youden截点为0.236，敏感性85.7%，特异性69.0%，但未作为验证临床阈值。1,000次bootstrap均成功；表观和乐观校正AUC分别为0.852和0.818；乐观校正Brier评分为0.162，校准截距?0.023，校准斜率0.870。探索性列线图来自完整Firth模型，因无独立外部队列，未解释为临床效用或可实施性证据。

讨论部分总结：该回顾性队列中30.2%急性IPI患者发生END，与既往IPI队列约20%–30%一致。END与住院延长、残疾增加和功能独立可能性降低相关；本研究中END患者住院更长、基线mRS更高。END机制为多因素，涉及梗死扩展、血流动力学受损、血栓蔓延和炎症激活，但各机制相对贡献仍不完全清楚，尤其在孤立性脑桥梗死中，脑干解剖紧凑会放大小病灶变化的临床影响。BAD影像表型与END调整后关联最大，与延伸至腹侧表面的脑桥梗死易发生神经功能进展的报道一致；原文提出可能涉及近端穿支起源和后续梗死扩展，但BAD、LAA和SAD为操作影像表型而非确定病理机制。腹侧脑桥皮质脊髓纤维紧密排列可能放大较小缺血损伤的临床后果。LAA关联与父动脉粥样硬化和基底动脉穿支起源受累相容，但本研究未直接测量这些机制，数据支持关联而非因果。与既往在更广泛缺血性卒中或皮质下梗死人群中报道TyG与END相关不同，本完整模型中TyG无独立关联，糖尿病仅临界；这些发现未确立代谢效应通过BAD或LAA介导。TT为独立关联变量，但应解释为探索性：TT是体外筛选试验，测定加入外源性凝血酶后纤维蛋白形成时间，受纤维蛋白原浓度或功能、纤维蛋白降解产物、肝素、直接凝血酶抑制剂和严重肝功能障碍影响，不能解释为体内凝血酶激活或局部血栓形成的直接指标，也不确立血栓机制或治疗选择。完整模型表观AUC为0.852，乐观校正AUC为0.818，校准截距?0.023，校准斜率0.870，Brier评分0.162，提示良好表观判别但也存在可测量乐观和校准收缩；列线图和DCA为探索性，外部验证前不应用于临床决策。识别BAD影像表型可能影响临床监测强度而非表型特异性治疗；该类患者早期住院期间可能需更密切神经监测和及时诊断再评估，包括临床需要时重复实质或血管影像；但影像表型不应取代指南规定的再灌注或抗血小板治疗资格标准。2026 AHA/ASA指南未提供BAD特异性治疗路径；尽管多种抗血栓策略在BAD中研究，尚无表型特异性治疗确立疗效，需前瞻性多中心研究和随机试验。局限性包括：回顾性单中心研究易受选择偏倚和残余混杂影响；49例END事件对应7个模型系数，SAD-END单元格仅6例，Firth惩罚减少但不消除不确定性，置信区间宽；BAD/LAA/SAD为操作影像表型，不等同确定病因机制；TT为单时点测量且受多种实验室和临床因素影响，关联为探索性；虽所有候选预测因子均在首次END事件前记录且1,000次bootstrap均成功，但内部验证不能确立可移植性；无独立外部验证队列；列线图、校准图和DCA应视为假设生成，待前瞻性多中心外部验证。

研究结论翻译：总之，BAD和LAA影像表型与急性IPI后END强相关，而TyG在完整Firth模型中无独立相关。TT也与END相关，但该发现未确立体内凝血酶激活或治疗靶点。探索性完整模型显示乐观校正判别，但任何临床应用前需外部验证。