SMYD2通过甲基化激活STAT3促进顺铂诱导肾损伤中的部分上皮-间质转化与肾纤维化

《Cell & Bioscience》：HIF1α/SMYD2/STAT3 axis drives partial EMT and renal fibrosis in cisplatin-induced CKD

摘要**背景**顺铂诱导的肾毒性仍然是一种严重的临床并发症，可进展为慢性肾脏病（CKD）和肾纤维化。肾小管上皮细胞（RTECs）中的部分上皮-间质转化（pEMT）是纤维化进展的关键过程，但其潜在的调控机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨赖氨酸甲基转移酶SMYD2是否通过甲基化和激活STAT3促进pEMT和肾纤维化。**方法**我们利用反复低剂量顺铂模型诱导小鼠CKD，并在体外用顺铂处理HK-2细胞。采用SMYD2的基因敲低和药理学抑制（LLY507）策略，并结合HIF1α和STAT3的过表达及药理学抑制方案。技术方法包括共免疫沉淀、Western blot、免疫荧光、免疫组化、荧光素酶报告基因实验、ChIP-qPCR，以及对Nephroseq数据库中人类CKD转录组数据的分析。**结果**SMYD2在人类CKD样本、顺铂处理的小鼠及HK-2细胞中显著上调。我们发现HIF1α是顺铂诱导应激下SMYD2的直接转录调控因子。SMYD2与STAT3结合并在赖氨酸685位进行甲基化修饰，促进其酪氨酸705位的磷酸化，并促进其核转位。SMYD2-STAT3轴的激活驱动了pEMT、炎症细胞因子分泌及细胞外基质沉积。抑制SMYD2减弱了STAT3的激活，抑制了pEMT和纤维化。**结论**本研究揭示了一种新的机制，即SMYD2介导的STAT3甲基化促进顺铂诱导CKD中的pEMT和肾纤维化。靶向HIF1α/SMYD2/STAT3信号轴可能提供一种有前景的治疗策略，以减轻顺铂诱导的肾损伤，同时可能增强化疗疗效。