MEK抑制诱导KRAS野生型结直肠癌中Wnt过度激活驱动的持久性生长停滞及治疗脆弱性

《Cell Communication and Signaling》：MEK inhibition induces persistent growth arrest through Wnt hyperactivation in KRAS wild-type colorectal cancer

摘要

尽管经过数十年的深入研究，结直肠癌（CRC）仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管经典的EGFR/KRAS/MAPK通路在CRC肿瘤发生中起着核心作用，且KRAS/BRAF突变仅定义了一部分肿瘤，但KRAS野生型CRC细胞在MEK抑制后存活的状态仍然知之甚少。利用患者来源的类器官（PDOs）和组织样本，我们检测到MAPK通路活性的异质性，并发现MEK抑制可诱导持续性生长停滞，该状态在停药后乃至EGF存在的条件下依然持续。这种低增殖状态伴随着转录向具有Wnt通路高活性特征的干细胞样程序的转变，但未观察到衰老增加的证据，也未见与高可塑性肿瘤细胞状态相关基因的升高表达。重要的是，我们证明了Wnt过度激活能够在存活的KRAS野生型PDOs中再现MEK抑制的效果，提示MEK抑制与Wnt驱动的重新编程之间存在功能关联。重复MEK抑制剂治疗没有产生额外的效果，而存活的Wnt高表达类器官对替代药物（包括HSP90抑制剂和BCLxL抑制剂）表现出增强的敏感性。同时，我们发现细胞外基质组成可以调节治疗反应，胶原蛋白-I的积累显著降低了MEK抑制条件下PDO的存活率，而纤维细胞在共培养中未改变短期效果。总之，这些发现表明，MEK抑制在KRAS野生型CRC中可诱导Wnt过度激活的长期生长停滞，使细胞对重复MEK抑制不再应答，同时暴露出治疗性和环境依赖性的脆弱性，为序贯治疗策略提供了依据。

图形摘要

尽管经过数十年的深入研究，结直肠癌（CRC）仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管经典的EGFR/KRAS/MAPK通路在CRC肿瘤发生中起着核心作用，且KRAS/BRAF突变仅定义了一部分肿瘤，但KRAS野生型CRC细胞在MEK抑制后存活的状态仍然知之甚少。利用患者来源的类器官（PDOs）和组织样本，我们检测到MAPK通路活性的异质性，并发现MEK抑制可诱导持续性生长停滞，该状态在停药后乃至EGF存在的条件下依然持续。这种低增殖状态伴随着转录向具有Wnt通路高活性特征的干细胞样程序的转变，但未观察到衰老增加的证据，也未见与高可塑性肿瘤细胞状态相关基因的升高表达。重要的是，我们证明了Wnt过度激活能够在存活的KRAS野生型PDOs中再现MEK抑制的效果，提示MEK抑制与Wnt驱动的重新编程之间存在功能关联。重复MEK抑制剂治疗没有产生额外的效果，而存活的Wnt高表达类器官对替代药物（包括HSP90抑制剂和BCLxL抑制剂）表现出增强的敏感性。同时，我们发现细胞外基质组成可以调节治疗反应，胶原蛋白-I的积累显著降低了MEK抑制条件下PDO的存活率，而纤维细胞在共培养中未改变短期效果。总之，这些发现表明，MEK抑制在KRAS野生型CRC中可诱导Wnt过度激活的长期生长停滞，使细胞对重复MEK抑制不再应答，同时暴露出治疗性和环境依赖性的脆弱性，为序贯治疗策略提供了依据。

图形摘要