基于循环蛋白质组学的前临床肥胖个体未来心血管代谢疾病风险预测研究

《Genome Medicine》：Proteomic risk scores facilitate early prediction of cardiometabolic diseases in pre-clinical obesity

**摘要****背景**肥胖是心血管代谢疾病的重要危险因素，但肥胖个体未来的疾病轨迹存在显著差异。我们旨在评估循环蛋白质是否能为英国生物样本库中具有操作性定义的前临床肥胖表型个体的新发2型糖尿病、高血压和血脂异常提供增量的、具有生物学可解释性的风险信息。**方法**在英国生物样本库的13,931名基线时脂肪异常但尚未确诊肥胖相关疾病的参与者中，对2,919种循环蛋白质进行了分析。使用Cox比例风险模型评估了单蛋白与新发2型糖尿病、高血压和血脂异常的关联。利用弹性网络Cox回归开发了用于5年、10年和15年预测时间跨度的基于蛋白质的风险评分（ProteinScores）。使用AUC、校准度以及基于类别的净再分类改善度评估预测性能，并与基线协变量模型、扩展临床模型、可用的英国生物样本库多基因风险评分和代谢组学评分进行比较。通过通路富集分析表征ProteinScore蛋白所代表的生物学过程。**结果**我们鉴定了973个Bonferroni显著性的蛋白-疾病关联，涉及三种心血管代谢结局的653种独特蛋白。ProteinScores在跨预测时间跨度上改进了经年龄和性别校正的基线协变量模型的判别能力。与包含疾病特异性临床指标的扩展临床模型相比，增量改善更依赖于结局和预测时间跨度，在部分长期预测中观察到显著的AUC提升。校准和再分类分析显示，ProteinScores在多种疾病-时间跨度组合中提供了额外的风险分层信息，尽管改善程度有所不同。与英国生物样本库中可用的PRS领域和MetaboScores相比，ProteinScores表现出良好的性能，但相对表现因结局和预测时间跨度而异。通路分析揭示了脂质转运、脂蛋白重塑、细胞外基质组织、肽类激素加工以及免疫-炎症信号通路。**结论**血浆蛋白质组学分析为具有前临床肥胖的个体提供了有效的未来心血管代谢疾病风险分层。这些发现突显了将动态蛋白质组学特征整合到早期临床框架中的潜力，以推进肥胖管理中的精准预防策略。