ROS响应型可溶性微针局部递送Piezo1 siRNA靶向角质形成细胞Piezo1-HIF-1α轴改善机械应力相关银屑病炎症、血管新生与免疫记忆

《Journal of Nanobiotechnology》：ROS-responsive nanoparticle-loaded dissolving microneedles enable local Piezo1 siRNA delivery for mechanotransduction-driven psoriasis

摘要

背景

银屑病斑块优先在机械应力部位发生和复发，然而有效的局部干预仍然具有挑战性，因为角化过度的病变限制了治疗药物的经皮递送，并且目前可用的机械敏感性离子通道抑制剂作用范围较广，特异性不足以用于临床应用。

结果

在此，我们确定了表皮Piezo1是银屑病中的一种机械敏感且具有局部可操作性的靶点，并开发了活性氧（ROS）响应型纳米颗粒负载可溶性微针（MNs），用于局部递送Piezo1小干扰RNA（siRNA）。在人类银屑病皮肤中，Piezo1在表皮中富集，并在高张力部位进一步增加。传统的局部给药方式，无论是否使用微针滚轮预处理，均未能实现有效的Piezo1敲低，而Piezo1-siRNA微针使银屑病皮肤中的表皮靶点实现了稳健的结合。在体内，微针介导的局部Piezo1沉默改善了牵张加剧的咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎。机制研究进一步确定HIF-1α是Piezo1的关键下游效应因子，将机械转导与角质形成细胞炎症激活、VEGF-A相关的血管重塑以及CXCL16相关的表皮记忆程序联系起来。一致地，Piezo1-siRNA微针治疗在体内降低了表皮HIF-1α和VEGF-A的表达、真皮血管密度、表皮CXCL16表达以及CD103⁺组织驻留记忆T细胞的积累。

结论

这些发现建立了一个角质形成细胞Piezo1–HIF-1α轴，将皮肤张力与银屑病中的炎症、血管和记忆相关反应联系起来，并突出表明ROS响应可溶性微针是一个有前景的平台，用于向机械脆弱的银屑病病变部位特异性递送siRNA。

图形摘要

用于高张力银屑病皮肤的Piezo1-siRNA微针治疗。机械牵张激活角质形成细胞的Piezo1，驱动HIF-1α依赖性的VEGF-A、促炎细胞因子和CXCL16的诱导，从而促进血管新生和CD8? TRM的积累。通过可溶性微针局部递送Piezo1-siRNA沉默表皮Piezo1，抑制HIF-1α及下游炎症/血管新生程序，减少表皮TRM负担，改善持续性病变，有望降低复发风险。GCS，胍化壳聚糖；HA-Se，具有二硒桥连结构的透明质酸。

背景

银屑病斑块优先在机械应力部位发生和复发，然而有效的局部干预仍然具有挑战性，因为角化过度的病变限制了治疗药物的经皮递送，并且目前可用的机械敏感性离子通道抑制剂作用范围较宽，特异性不足以用于临床应用。

结果

在此，我们确定了表皮Piezo1是银屑病中的一种机械敏感且具有局部可操作性的靶点，并开发了活性氧（ROS）响应型纳米颗粒负载可溶性微针（MNs），用于局部递送Piezo1小干扰RNA（siRNA）。在人类银屑病皮肤中，Piezo1在表皮中富集，并在高张力部位进一步增加。传统的局部给药方式，无论是否使用微针滚轮预处理，均未能实现有效的Piezo1敲低，而Piezo1-siRNA微针使银屑病皮肤中的表皮靶点实现了稳健的结合。在体内，微针介导的局部Piezo1沉默改善了牵张加剧的咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎。机制研究进一步确定HIF-1α是Piezo1的关键下游效应因子，将机械转导与角质形成细胞炎症激活、VEGF-A相关的血管重塑以及CXCL16相关的表皮记忆程序联系起来。一致地，Piezo1-siRNA微针治疗在体内降低了表皮HIF-1α和VEGF-A的表达、真皮血管密度、表皮CXCL16表达以及CD103⁺组织驻留记忆T细胞的积累。

结论

这些发现建立了一个角质形成细胞Piezo1–HIF-1α轴，将皮肤张力与银屑病中的炎症、血管和记忆相关反应联系起来，并突出表明ROS响应可溶性微针是一个有前景的平台，用于向机械脆弱的银屑病病变部位特异性递送siRNA。

图形摘要

用于高张力银屑病皮肤的Piezo1-siRNA微针治疗。机械牵张激活角质形成细胞的Piezo1，驱动HIF-1α依赖性的VEGF-A、促炎细胞因子和CXCL16的诱导，从而促进血管新生和CD8? TRM的积累。通过可溶性微针局部递送Piezo1-siRNA沉默表皮Piezo1，抑制HIF-1α及下游炎症/血管新生程序，减少表皮TRM负担，改善持续性病变，有望降低复发风险。GCS，胍化壳聚糖；HA-Se，具有二硒桥连结构的透明质酸。