运动、营养与GLP-1药物改善射血分数保留心力衰竭患者的体重与肌肉功能

《Current Heart Failure Reports》：Exercise, Nutrition and GLP-1 Medicines to Improve Body Weight and Muscle Function in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

综述目的：本叙述性综述综合了针对合并肌少症和/或肥胖的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，在生活方式、药物、手术及多模式干预方面，旨在改善肌肉力量、身体成分和功能能力的现有证据。 近期发现：运动，特别是同时进行耐力与抗阻训练的方案，可改善HFpEF患者的有氧能力、功能表现、症状和生活质量。蛋白质补充可能有助于保存肌肉质量，而热量限制则可增强有氧能力和功能，但会减少肌肉质量。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物可降低住院率并改善症状，其中GLP-1药物在减重和功能获益方面效果更显著。减重手术也可实现显著的体重下降和功能改善，但在合并肥胖的HFpEF患者中的证据有限。 总结：对于肥胖相关的HFpEF，联合抗阻运动和充足的蛋白质摄入可能在减重过程中保护肌肉，同时药物治疗可用于支持心脏功能。未来的试验应评估多模式干预措施，以减轻HFpEF患者的衰弱风险。

引言

与年龄相关的肌肉质量和力量下降（临床上定义为肌少症）在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的病理生理和进展中起着关键作用。HFpEF的特征是左心室射血分数（LVEF）>50%并伴有舒张功能障碍，而肌少症则由衰老相关过程驱动，如合成代谢抵抗、蛋白质降解增加、线粒体功能障碍和慢性低度炎症等。这些过程可能因肥胖导致的过度脂肪堆积、全身性炎症、代谢紊乱和活动能力受损而进一步加剧。在HFpEF中，这些基于骨骼肌的机制可能与心脏异常共同作用，加剧运动不耐受，并导致不良临床结局，以至于有学者建议根据骨骼肌质量重新定义心力衰竭亚型。HFpEF中肌少症的患病率在15%至22%之间，但因诊断标准、人群差异和研究设置不同而有所变化。全身性因素，包括外周灌注减少、低度炎症、胰岛素抵抗和神经激素激活，可能通过泛素-蛋白酶体系统、自噬和肌肉生长抑制素上调促进骨骼肌分解代谢，这可能是瘦软组织、力量和整体生活质量下降的前兆。此外，肌肉毛细血管减少、肌纤维类型转变和内皮功能障碍可能放大运动不耐受。在HFpEF中更常见的一种表型是肌少症性肥胖，即肌少症与过量脂肪堆积共存。尽管其在HFpEF中的确切患病率尚未确定，但考虑到肥胖是HFpEF的突出预测因素，且心力衰竭本身会导致肌肉消耗，这两者的结合可能加速HFpEF的进展。目前，结构化运动训练、营养干预以及药物和手术减重策略已尝试优化HFpEF合并肌少症和/或肥胖患者的身体成分并增强其功能能力。

运动干预

最早在HFpEF中研究同时训练的研究之一是Ex-DHF-P试验。与常规护理相比，三个月的运动改善了老年肥胖HFpEF患者的身体功能、健康相关生活质量和活力。最近一项研究表明，在平均年龄75.1±7.2岁的肥胖HFpEF患者中，12周的同时训练改善了峰值摄氧量（VO₂peak）和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分。在一项针对超重日本患者的非随机对照试验中，五个月每周三次的监督下同时训练使VO₂peak得到更好维持，而对照组则下降了约12%。然而，只有30%的参与者达到了临床意义的改善。迄今为止最大的随机试验中，322名HFpEF患者接受了12个月的监督下同时训练，显著改善了VO₂peak和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级，但组间VO₂peak改善幅度不大。HEART Camp随机对照试验的二次分析显示，18个月的行为干预改善了6分钟步行距离（6MWD）约63米，并将KCCQ临床总结评分提高了9.8分，但整个队列的依从性中等。一项最近的网络荟萃分析将高强度间歇训练（HIIT）评为改善VO₂peak和生活质量最有效的生活方式干预措施，但即使最高排名的干预措施也仅产生适度的改善。

营养干预

老年人经常摄入不足量的蛋白质，即使在肥胖者中也是如此，较高的体重指数（BMI）与摄入不足的更高患病率相关，而在心力衰竭患者中，较低的估计蛋白质摄入量与增加的死亡率相关。因此，一项营养干预降低了营养不良住院患者的全因死亡率和因心力衰竭恶化再入院率。在老年HFpEF患者中，蛋白质补充的最直接理由是纠正摄入不足并预防肌少症。蛋白质或必需氨基酸（EAA）补充也可能对抗心力衰竭特征的合成代谢抵抗。一项针对老年女性心力衰竭患者的随机交叉研究表明，高EAA饮料比高热量、低EAA饮料更能促进全身蛋白质净增长。然而，关于营养干预或蛋白质补充对HFpEF患者功能结局影响的证据很少。在一项针对65-75岁肥胖HFpEF老年人的小型研究中，单独蛋白质补充并未改善6MWD、爬楼梯测试或步速，但导致了更高的握力和股四头肌力量。关于热量限制（CR）对肥胖HFpEF患者功能结局影响的证据更强，但仍基于一项试验。在这项2×2析因设计的随机注意力对照试验中，20周的热量限制使VO₂peak增加了1.3 mL/kg/min，效果与有氧运动训练相当，两者结合效果更佳。CR还改善了6MWD、运动至力竭时间和峰值功率，并产生了疾病特异性生活质量的临床意义改善。热量限制的一个局限性是骨骼肌质量的丢失。

药物干预

过去五年中，出现了令人振奋的治疗HFpEF的新疗法。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）如恩格列净或达格列净已显示出在心力衰竭患者中显著降低住院和心血管死亡的效果。同样，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物如司美格鲁肽和替尔泊肽已显示出减轻HFpEF症状和身体限制的益处，包括改善运动能力。有趣的是，这两种疗法具有叠加效应，联合使用比各自单独用药具有更好的心脏保护作用。SGLT2i引起非常轻微的功能改善，荟萃分析报告在HFpEF患者中6MWD改善11米。对于GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，STEP-HFpEF试验报告了22米的改善，而SUMMIT试验报告了替尔泊肽改善26米。所有这些对6MWD的影响都远低于约45米的临床意义阈值。需要强调的是，GLP-1药物的减重效果必须谨慎对待，尤其是在老年HFpEF患者中。目前的流行病学证据表明，对于70岁及以上的老年患者，大幅减重应保留给BMI>35的病态肥胖患者。

手术减重干预

减重手术的证据表明，大幅减重可以改善最大步行速度、耐力和坐立测试表现，尽管伴随着瘦体重和绝对肌肉力量的减少。手术减重已被证明能改善肥胖HFpEF患者的生存率、降低住院率和心房颤动发生率。不幸的是，关于HFpEF患者减重手术后身体功能的原始数据很少。一项研究报告患者在减重手术后体重减轻约30%，明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（MLWHF）评分从约27降至约7，这与舒张期松弛改善、左心室质量减小等相关。来自未确诊心力衰竭的肥胖患者的数据支持减重手术后6MWD的实质性改善。值得注意的是，减重手术后身体功能的改善并不一定与瘦体重或肌肉功能的保持相一致。重要的是，抗阻运动训练已被证明可以减弱减重手术后肌肉力量的下降。

联合干预

急性热量限制与运动相结合，已被证明可以恢复肥胖和HFpEF大鼠的肌肉生长。在人类HFpEF患者中，同时训练联合热量限制与单纯有氧训练加热量限制相比，腿部肌肉力量和腿部肌肉质量显著增加更大，而两种方案都增强了VO₂peak、KCCQ评分等。同样，抗阻训练联合乳清蛋白比单独乳清蛋白和非干预对照组在6MWD、爬楼梯测试等方面有更大的改善。目前，一项前瞻性随机对照临床试验正在探索同时训练联合乳清蛋白对合并肌少症的HFpEF患者的影响。然而，关于HFpEF患者接受生活方式干预如运动训练与药物或手术减重联合治疗的临床试验数据尚不可得。