《Brain‐X》：Bidirectional interaction between ferroptosis and chronic fatigue syndrome: Insights into neuroinflammation and oxidative stress
慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome, CFS）是一种病因不明的多系统疾病，累及多个生理系统，其发病机制、可靠的诊断标志物及靶向治疗手段迄今仍知之甚少。铁死亡（ferroptosis）是一种新近被表征的程序性细胞死亡形式，与多种神经退行性疾病的发病机制相关，因而成为此类疾病的潜在治疗靶点。本综述聚焦于CFS与铁死亡之间的交互作用，通过回顾国内外相关文献，总结现有研究发现，阐明分子调控机制，并指出未来研究中有前景的方向。分析揭示CFS与铁死亡之间存在双向交互作用：铁死亡可能通过氧化应激和神经炎症参与CFS的发生，而CFS相关的病理改变则可能进一步加重铁死亡。本综述首次阐述了铁死亡在CFS发病机制中的作用，靶向铁死亡相关通路可能为CFS提供潜在的治疗策略。然而，仍需更多临床证据支持相关研究，其具体调控网络及与其他病理机制之间的相互作用亦有待阐明。
1 引言
慢性疲劳综合征是一种严重、持续且致残的疾病，以复杂且波动的劳累后不适为特征。其他临床表现可能包括免疫相关症状（如可触及的淋巴结肿大）、神经炎症相关表现（如记忆或注意力损害）、劳累后不适（如肌痛和关节痛）以及一系列心理问题。这些临床表现可对人体多个系统造成可逆甚至不可逆的损害，其中以免疫系统和神经系统损害最为突出，同时也可累及内分泌系统、心血管系统等相关系统。流行病学估计显示，美国高达91%的CFS患者未被诊断，大多数患者居家不出，重症者甚至失业，严重影响生活质量。全球范围内，CFS患病率存在显著的地域差异：亚洲成人报告患病率最高（23.5%），其次为美洲（13.3%）和欧洲（12.7%），近年总体患病率呈上升趋势。CFS影响十分之一成人、特定职业人群中的5.5%以及少数未成年人；中国CFS患病率为12.54%。性别分布上，女性患病率显著高于男性。有研究提出炎症是女性CFS的主要病因之一，使其更易受到免疫介导效应（包括疲劳、情绪障碍和疼痛敏感性增高）的影响。此外，CFS患者罹患其他疾病的风险显著增加，包括体液免疫缺陷、代谢综合征、心血管损害、精神疾病及疼痛相关疾病等。
迄今为止，CFS的发病机制仍不明确，缺乏诊断的金标准，临床评估主要依靠临床表现和排除其他疾病，且缺乏有效的治疗干预手段。大量研究表明，线粒体能量代谢、免疫调节和氧化还原反应等多种生物学过程参与CFS的发生与调控，这些过程相互交织、彼此影响，共同控制各种CFS相关症状的发生与发展。
铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式，主要以铁过载和脂质过氧化（lipid peroxidation, LPO）两种生化特征为标志。它与其他细胞死亡模式显著不同，源于体细胞内铁稳态破坏和氧化还原失衡，多种氧化还原酶无法正确调控自由基和脂质氧化副产物的生成或清除。其核心标志是铁依赖性磷脂过氧化产物大量积累诱导的细胞膜损伤，主要受铁稳态、脂质代谢和氧化还原平衡三个调控网络调节。作为连接铁代谢、LPO和细胞能量代谢的关键病理过程，铁死亡已被证明参与多种慢性疾病的发病机制，并与多种退行性疾病的发生和进展相关，因此可作为此类疾病的潜在治疗靶点。例如，在帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、亨廷顿病和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等神经退行性疾病中，铁死亡与神经元丢失及中枢神经系统（central nervous system, CNS）损害相关。此外，AD与CFS人群在社会关系、生活方式和躯体疾病等方面存在多重重叠因素，提示两者之间可能存在相似机制。
现有研究已证实，CFS患者存在CNS炎症（如小胶质细胞活化、促炎因子升高）、氧化应激增强（如活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累）以及血清转铁蛋白水平改变。驱动铁死亡的三大因素（铁过载、LPO、抗氧化系统崩溃）与CFS的病理特征高度一致，铁死亡作为一种可调控的细胞死亡形式，为解析CFS的慢性化机制提供了新靶点。基于此，本研究提出铁死亡构成CFS病理进展的关键分子枢纽，铁死亡、神经炎症和氧化应激之间存在双向反馈循环，神经炎症和氧化应激共同参与这一病理级联过程。
2 铁死亡与CFS
2.1 神经炎症与氧化应激在铁死亡中的研究进展
2001年之前，神经元和小胶质细胞中的铁调控及铁转运体表达已得到广泛研究。2004年至2010年间，大量文献探讨了CNS疾病中的氧化应激，研究聚焦于ROS生成、LPO和抗氧化系统失衡。铁死亡的概念于2012年被正式提出，自2015年起铁死亡与神经系统疾病相关联。早期研究（2001–2010年）关注脑铁调控、氧化应激和抗氧化系统；2012年铁死亡的正式提出标志着一个转折点；随后2015年发现铁代谢失衡是神经退行性变的早期触发因素；2015–2017年建立铁死亡与神经系统疾病的联系；2018–2019年表征脑组织中核心铁死亡调控因子（如SLC7A11、ACSL4、GPX4和FSP1）；2019–2020年的工作阐明了神经炎症如何驱动神经元铁死亡；2022年以来的研究日益探索铁死亡在神经系统疾病中的临床相关性和生物标志物开发。
2.2 CFS中的神经炎症与氧化应激
神经炎症是CFS的核心病理特征：患者免疫细胞功能改变，炎症因子水平升高。此外，CFS以线粒体功能障碍（与铁死亡机制相似）和氧化应激紊乱（氧化标志物升高、抗氧化能力下降）为特征。神经炎症参与CFS的发生发展，是其核心病理特征之一。首先，CFS患者中分化簇4阳性和分化簇25阳性T细胞表达显著增加，自然杀伤（natural killer, NK）细胞、分化簇8阳性T细胞及NK细胞亚型（包括分化簇56高表达NK细胞）的细胞毒活性显著降低。其次，CFS患者的炎症细胞因子水平显著升高，包括白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-10、干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、新蝶呤、溶菌酶、C反应蛋白和巨噬细胞集落刺激因子1等。其中，IL-1β、IL-6和IFN-γ是评估神经炎症的核心促炎细胞因子。TNF-α升高与疲劳、悲伤、自主神经症状和流感样症状相关。动物实验亦显示CFS动物模型大脑皮层和海马中IL-1β和IL-6水平升高，脑内谷氨酸水平增加，脊髓小胶质细胞积累和活化。重要的是，谷氨酸是哺乳动物体内最丰富的游离氨基酸和主要兴奋性神经递质。
大量证据表明，线粒体功能障碍是CFS复杂病理生理中反复出现的主题。CFS患者已记录到线粒体功能和能量代谢的改变，这与铁死亡过程中发生的线粒体功能障碍相似。此外，CFS患者表现出显著的氧化应激紊乱，以LPO和氧化应激生物标志物水平升高为特征，包括ROS、氧化型低密度脂蛋白、异前列腺素、丙二醛（malondialdehyde, MDA）、一氧化碳和脑室脑脊液乳酸水平。同时，CFS患者总抗氧化能力显著降低，抗氧化酶活性下降，ROS清除能力减弱，抗氧化物质（包括皮层谷胱甘肽（glutathione, GSH）和抗坏血酸）减少。此外，研究表明CFS与血清转铁蛋白水平低和体外脂蛋白过氧化高相关。动物实验亦证明CFS模型血清MDA含量增加，血清超氧化物歧化酶活性和GSH过氧化物酶活性降低。
3 神经炎症与铁死亡的相互驱动关系
神经炎症与铁死亡以相互促进的方式交互作用，每个过程均可激活并强化另一方，构成持续存在的恶性循环，加剧组织损伤。
3.1 神经炎症启动铁死亡的分子基础
炎症因子通过触发LPO、铁积累、Janus激酶/信号转导与转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT）通路和核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）相关通路，同时下调机体抗氧化能力，从而诱导铁死亡。
3.1.1 铁代谢紊乱的调控通路
JAK/STAT通路是神经炎症的主要触发因素，主要通过STAT蛋白（如STAT1、STAT3和STAT6）的差异性作用调控铁死亡。IFN-γ水平升高可通过激活JAK/STAT1/干扰素调节因子1（interferon regulatory factor 1, IRF1）信号通路导致神经元铁死亡。IL-6水平升高促进JAK1/STAT3磷酸化，并通过增加二价金属转运蛋白1（divalent metal transporter 1, DMT1）表达增加内皮细胞铁积累。此外，在唾液腺上皮细胞中，IFN-γ可通过JAK/STAT1介导的胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统Xc?（cystine/glutamate antiporter system Xc?, Xc? system）抑制诱导铁死亡。抑制JAK2/STAT3通路可抑制铁死亡的发生。尽管JAK/STAT通路在铁死亡中作用的研究多集中于肿瘤细胞，但近期研究表明JAK/STAT通路可通过调控Xc?系统和铁代谢在多种细胞中触发铁死亡。此外，转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）和TNF-α等促炎因子升高可上调小胶质细胞中DMT1并抑制铁转运蛋白表达。因此推测TGF-β1和TNF-α增加铁摄入并减少铁排泄，从而触发铁死亡。促炎性小胶质细胞分泌的C-X-C基序趋化因子配体2（C-X-C motif chemokine ligand 2, CXCL2）可通过C-X-C基序趋化因子受体2（C-X-C motif chemokine receptor 2, CXCR2）增加神经元内游离Fe
2+，导致铁死亡，槲皮素可抑制该过程。此外，CXCL2/CXCR2通路还可促进小胶质细胞中的NF-κB通路。核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）是铁自噬中的选择性货物受体，炎症信号可诱导NCOA4介导的铁蛋白自噬，促进铁蛋白中储存的Fe
2+大量释放，为Fenton反应提供核心底物。小胶质细胞来源的microRNA-21可促进铁蛋白重链1（ferritin heavy chain-1, FTH1）调控的神经元铁死亡。
3.1.2 靶向抑制抗氧化防御系统
NF-κB相关通路在免疫炎症中发挥极其重要的作用，促炎因子激活NF-κB通路可触发铁死亡。干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）是哺乳动物细胞质中保守的固有免疫受体，铁自噬通过激活环状GMP-AMP合酶–STING信号通路诱导小胶质细胞铁死亡。α-二甲基十八碳二烯酸可通过抑制酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）、溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11, SLC7A11）和NF-κB通路抑制小胶质细胞铁死亡和炎症。尽管尚无研究直接证实cGAS/STING/NF-κB通路在CNS中调控铁死亡，但研究表明cGAS小分子抑制剂可通过cGAS/STING/NF-κB通路改善小胶质细胞引起的神经炎症。推测该信号通路可能在CNS内具有类似的铁死亡调控机制，但其精确分子机制有待进一步验证。脂质运载蛋白2（lipocalin 2, Lcn2）具有铁螯合功能，异常表达的Lcn2可通过激活NF-κB/STAT3通路促进神经元铁死亡。齐墩果酸通过调控NF-κB和Kelch样ECH相关蛋白1/核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）通路抑制神经元铁死亡。乌头碱、青蒿素、苍术内酯II、连翘酯苷A（forsythoside A, FA）等物质可通过抑制NF-κB信号通路抑制铁死亡。此外，FA可通过激活Nrf2/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）轴抑制铁死亡。
此外，GPX4是铁死亡的核心抑制因子，通过消耗GSH将脂质过氧化物还原为无毒脂质醇。促炎因子（如IL-6）可通过下调胱氨酸/谷氨酸反向转运体表达减少细胞外胱氨酸摄取，其缺乏直接导致GSH合成不足，进一步削弱GPX4的抗氧化功能。富含亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）是调控神经炎症的核心分子，LRRK2升高可通过调控Xc?-GSH-GPX通路激活铁死亡。烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide, NMN）在抗神经炎症中发挥关键作用，NMN通过募集GSH增强GPX4的铁死亡防御能力。
3.1.3 神经炎症中的脂质代谢与铁死亡
由磷脂酰乙醇胺结合蛋白1和15-脂氧合酶复合物介导的LPO是触发铁死亡的起始因素。多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）通过ACSL4和花生四烯酸脂氧合酶（arachidonate lipoxygenases, ALOXs）依次转化为磷脂-多不饱和脂肪酸（phospholipid-polyunsaturated fatty acids, PL-PUFAs）和PL-PUFA-OOH，最终生成铁死亡执行分子PL-PUFA-OO·。ALOX亚型花生四烯酸15-脂氧合酶和花生四烯酸15-脂氧合酶B型调控多巴胺能神经元铁死亡。促炎因子（如TNF-α、IL-1β）可通过上调15-脂氧合酶和ACSL4诱导铁死亡。
3.2 铁死亡加剧神经炎症
铁死亡可改变免疫细胞的数量和功能，触发炎症级联反应；还可导致神经元释放高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）和线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）等损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），激活炎症通路和NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3, NLRP3）炎症小体，引发神经炎症反应。
铁死亡可改变免疫细胞数量和功能，同时铁死亡细胞可被免疫细胞识别，从而触发炎症级联。脂质代谢物的促铁死亡效应还可诱导鞘脂代谢紊乱并激活神经酰胺合酶，产生过量神经酰胺；后者可通过破坏线粒体膜完整性、促进ROS生成和Fe
2+释放协同增强铁死亡。铁死亡引起的神经元渗透性裂解释放HMGB1、mtDNA、三磷酸腺苷等DAMPs，触发NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶通路持续激活，促进促炎因子分泌，引起神经炎症。细胞质中的mtDNA可激活NLRP3炎症小体，并通过激活caspase-1促进IL-18和IL-1β表达。ADP-核糖基化因子可促进脂质过氧化物积累和小胶质细胞NLRP3炎症小体，在小鼠脑内以载脂蛋白E依赖方式释放炎症细胞因子。SIRT1上调可通过铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1, FSP1）轴抑制铁死亡，同时SIRT1可降低NF-κB水平并通过HMGB1/Toll样受体4通路抑制NLRP3炎症小体表达。铁死亡与神经炎症的双向调控与CFS的炎症机制相似，因此铁死亡可能通过神经炎症介导的机制参与CFS的发病与进展。
4 氧化应激与铁死亡的驱动关系
氧化应激作为铁死亡的关键上游驱动因素，通过诱导LPO发挥作用。相反，活化的铁死亡进一步加剧氧化应激，形成相互促进的循环。
4.1 氧化应激启动铁死亡的分子基础
氧化应激通过打破细胞氧化还原稳态诱导铁死亡。一方面，氧化应激导致ROS积累，直接促进细胞内LPO；另一方面，氧化应激可削弱抗氧化系统功能，使其无法有效清除脂质过氧化物，进一步加重氧化损伤。此外，氧化应激可能通过调控代谢相关蛋白导致细胞内游离铁过载，产生更多ROS，最终诱导铁死亡。
4.1.1 ROS介导的铁代谢紊乱与脂质过氧化
氧化应激由ROS生成与消耗失衡引起。细胞ROS主要来源于线粒体电子传递链复合物I和III，线粒体功能异常导致ROS爆发（如O
2•?和H
2O
2）。LPO是ROS对细胞膜上PUFAs进行氧化修饰的过程，ROS与累积的Fe
2+通过Fenton反应生成羟基自由基（•OH），PUFAs被氧化为脂质氢过氧化物，这是铁死亡的关键特征。作为活性肽，PFGA12可通过增强过氧化物氧化还原蛋白-1表达抑制该过程。PUFA代谢酶ACSL4和ALOX15B是PUFA活化的核心调节酶，抑制ACSL4或ALOX15B可阻断铁和PUFA失衡诱导的铁死亡。Park等报道NADPH氧化酶4可通过氧化应激诱导LPO促进AD星形胶质细胞铁死亡。此外，ROS可通过诱导铁蛋白降解和转铁蛋白受体1表达引起铁代谢紊乱。当细胞处于氧化应激时，上调的NCOA4可触发铁自噬，导致FTH1降解，诱导铁死亡。
4.1.2 抗氧化系统能力耗竭
铁死亡受两种关键抗氧化酶调控：GPX4和近年发现的FSP1。FSP1通过还原泛醌/α-生育酚在脂质自由基水平阻止LPO及相关铁死亡。GPX4以GSH（一种促进细胞ROS清除的还原剂）依赖方式将脂质氢过氧化物转化为无毒脂质醇，从而抑制LPO。持续氧化应激可耗竭细胞内GSH储备，使GPX4失去还原底物而功能失活，无法清除积累的LPO。因此，GSH和GPX4水平降低可诱导铁死亡。系统Xc?是铁死亡调控核心抗氧化通路的关键组成部分，其核心功能由SLC7A11介导，对GSH合成至关重要，其抑制破坏细胞氧化还原稳态，从而触发铁坏死。研究表明，铁死亡诱导剂erastin可通过抑制系统Xc?阻止胱氨酸摄取，从而耗竭GSH触发铁死亡。同时，erastin可改变线粒体膜电位，增加线粒体ROS（mitochondrial ROS, mtROS）生成，进一步加重细胞内氧化应激。作为选择性抑制S-亚硝基谷胱甘肽还原酶（S-nitrosoglutathione reductase, GSNOR）的药物，N6022可促进Nrf2核转位并增强SLC7A11-GPX4通路，还可通过抑制GSNOR/GSH S-转移酶pi 1轴减轻小胶质细胞铁死亡。铁死亡抑制剂RAS选择性致死3通过直接抑制GPX4活性诱导铁死亡。Yan等研究表明新型ferrostatin类似物ferfluor-1可逆转LPO，具有优异的抗铁死亡能力。
4.2 铁死亡加剧氧化应激
铁死亡可通过多个环节加剧氧化应激。一方面，在铁死亡过程中，过量Fe
2+通过Fenton反应产生大量ROS，直接增加氧化应激水平；另一方面，铁死亡导致GSH-GPX4轴功能受损和抗氧化系统破坏。同时，铁死亡产生大量脂质过氧化物，进一步加重氧化损伤。过量铁负荷引起的质膜过氧化可改变质膜流动性和完整性，导致外线粒体膜破裂、体积缩小、嵴减少或消失，最终导致线粒体功能障碍。线粒体结构破坏导致mtROS大量产生。同时，铁死亡介导的GPX4耗竭导致mtROS清除无效，形成LPO–mtROS生成–LPO的恶性循环。此外，铁死亡过程中细胞内氧化还原稳态失衡，氧化剂（如Fe
2+和ROS）水平升高，而抗氧化剂（如GSH和GPX4）水平降低，使机体进入持续氧化应激状态。
CFS患者血清氧化应激标志物水平升高且抗氧化能力减弱。CFS中观察到的氧化应激失调与铁死亡的前提条件高度吻合，因为氧化应激可触发LPO并继而诱导铁死亡。反过来，铁死亡可进一步损害抗氧化防御系统和线粒体功能，放大氧化损伤。因此推测铁死亡可能通过涉及氧化应激的机制参与CFS的发病。
5 氧化应激与神经炎症的交互作用
神经炎症可能作为触发铁死亡和氧化应激的起始因素，三者相互促进。首先，活化的氧化应激可将CNS中的小胶质细胞转化为促炎表型，并激活一系列炎症信号通路，从而促进更多炎症因子释放。这些炎症因子不仅直接刺激神经末梢，还可破坏血脑屏障完整性并激活外周免疫细胞，从而引起神经炎症反应。其次，大量促炎因子将进一步抑制系统Xc?和GPX4活性，减少GSH合成，进一步削弱机体抗氧化能力，促进铁死亡和氧化应激的持续发生。
总体而言，研究推测在神经炎症和氧化应激的共同作用下，铁死亡构成CFS的核心病理机制。慢性感染、应激等诱因激活CNS炎症，并通过JAK/STAT、LRRK等通路同步诱导氧化应激和铁代谢紊乱；氧化应激作为关键介质，一方面通过激活NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路加剧神经炎症，另一方面触发LPO促进铁死亡。铁死亡释放的DAMPs和游离Fe
2+反向激活神经炎症和氧化应激，形成无法自行终止的病理闭环，最终导致持续性疲劳、记忆减退、持续炎症等CFS症状，并维持疾病慢性化。
既往CFS病理机制研究在一定程度上探讨了神经炎症和氧化应激，但本研究首次强调铁死亡在CFS机制中的作用。
6 当前铁死亡治疗策略
铁过载是连接氧化应激和铁死亡的核心枢纽。铁螯合剂通过降低游离Fe
2+浓度从源头上抑制Fenton反应和LPO。美国食品药品监督管理局已批准临床使用的铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司，已在脑铁过载相关疾病（如PD和AD）中显示出疗效，但这三种铁螯合剂存在一定缺陷。新型靶向铁螯合剂如ferroterminator1可有效抑制小鼠ACSL4诱导的肝脏铁死亡，与临床批准的铁螯合剂相比无明显毒副作用。新型去铁胺化合物1可通过口服和静脉注射显著缓解多种小鼠模型的铁过载，且该物质结合铁的效率更高。Joshi等研究合成了两种嘌呤衍生物（1和2），表现出高效铁螯合能力。此外，姜黄素、黄芩素、槲皮素和儿茶素等天然化合物也具有一定铁螯合能力，且副作用低于合成铁螯合剂。
除使用铁螯合剂外，调节铁死亡上游通路也可抑制铁死亡。激活GPX4表达或活性可增强细胞对氧化应激和LPO的抵抗力，从而抑制铁死亡，可通过天然多酚实现。LPO是铁死亡的关键效应步骤，抑制该过程可直接阻断铁死亡发生并减少氧化应激产物积累，可通过补充维生素E和姜黄素实现。Ferfluor-1可逆转LPO，有望成为铁死亡的诊断工具。
作为安全易行的辅助手段，饮食干预可从源头减少氧化应激底物并增强机体抗氧化能力。低PUFA高单不饱和脂肪酸饮食可减少LPO底物供应。富含抗氧化剂的饮食可减轻炎症和氧化应激。
目前铁死亡治疗已在肿瘤和神经退行性疾病治疗中显示出明确潜力。在CFS中，铁死亡干预作为改善中枢疲劳和调节氧化应激的新策略，有望成为未来CFS多靶点治疗的重要组成部分。
7 未来研究方向
首先，氧化应激、神经炎症和铁死亡之间的交互机制已在神经退行性疾病中得到研究，但CFS中是否存在疾病特异性调控分子仍不明确。“神经炎症主导”和“氧化应激主导”两种交互启动模式在CFS中的存在性和激活顺序有待探索。此外，为区分铁死亡与其他机制对CFS的致病贡献，选择铁死亡特异性生物标志物尤为重要。最后，目前CFS治疗多限于对症处理，如缓解疲劳和改善睡眠，但无法从根本上改善病理进展。铁死亡靶向治疗可能通过切断核心的神经炎症–氧化应激–铁死亡交互作用，在病因学层面实现对CFS的干预。
8 优势与局限性
本研究具有若干优势。首先，探讨了铁死亡在CFS中的潜在作用，首次揭示了铁死亡与CFS的关系。其次，文献量大，所纳入研究涉及人类、动物和细胞，为研究提供了更全面、稳定和深入的证据。第三，本研究首次提出铁死亡可能通过神经炎症和ROS水平变化影响CFS，为未来CFS发病机制研究提供了新方向。
然而，本研究也存在局限性。首先，尽管探讨了铁死亡与CFS的潜在关联，但尚无实验证据明确确认两者之间的因果关系或显著相关性，铁死亡在CFS共病中的具体调控通路尚不清楚。其次，部分研究样本量相对较小，可能导致代表性有限和偏倚。第三，动物和细胞实验中使用的研究对象和干预方法不同可能产生一定异质性。有效解决这些偏倚对未来CFS发病机制研究及提高该病诊疗水平具有重要意义。
9 结论
本综述为CFS与铁死亡之间的交互作用提供了新的见解。具体而言，铁死亡可能通过氧化应激驱动和神经炎症通路参与CFS的发病，这可能构成该疾病潜在的致病机制。此外，CFS相关的炎症因子和氧化应激可加剧细胞铁死亡。综上所述，这些观察为未来研究CFS的发病机制和治疗提供了新方向。
