低剂量辐射诱导的半胱天冬酶-3激活型长春花滨素甲基酯前药纳米颗粒用于三阴性乳腺癌精准化放疗

《RSC Pharmaceutics》：Low-dose radiation induced apoptosis-activatable monomethyl auristatin E prodrug nanoparticles for triple-negative breast cancer treatmentOpen Access

【字体：大中小】 时间：2026年10月09日 来源：RSC Pharmaceutics 5.5

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由于缺乏可操作性的分子靶点以及传统化疗的剂量限制性全身毒性，三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是一个严峻的挑战。在此，我们报道了一种基于自组装肽-药物偶联物（PDC）的无载体、可被半胱天冬酶-3（caspase-3）激活的长春花滨素甲基酯（MMAE）前药纳米颗粒（Cas3-NPs），用于三阴性乳腺癌的精准化放疗。可被半胱天冬酶-3切割的六肽（苯丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酸-缬氨酸-天冬氨酸-亮氨酸，FDEVDL）通过酰胺键形成偶联至MMAE，生成了两亲性前药FDEVDL-MMAE。在分子间疏水作用和π-π堆积的驱动下，FDEVDL-MMAE在水相条件下自组装形成稳定的纳米颗粒（171.4 ± 5.7 nm），具有高药物载药效率（>50 wt%）。在生理条件下，由于其自组装结构，Cas3-NPs表现出半胱天冬酶-3特异性切割和比游离MMAE更慢的药物释放。细胞内化后，低剂量电离辐射升高了细胞内半胱天冬酶-3活性，切割FDEVDL连接子以释放MMAE。释放的MMAE破坏了微管动力学，诱导有丝分裂阻滞，并在邻近细胞中传播旁观者驱动的凋亡级联，建立了半胱天冬酶-3激活和药物释放的自放大前馈循环。在同源4T1 TNBC小鼠模型中，Cas3-NPs联合立体定向伽马刀照射相比单一疗法实现了显著更优的肿瘤抑制，动物存活率100%，且未检测到全身器官毒性。这些发现确立了Cas3-NPs作为一个有前景的无载体化放疗平台，利用辐射诱导的凋亡作为肿瘤选择性抗癌活性的精准生化开关。