基于潜在剖面分析的轻度认知障碍数据驱动亚型及其可调控决定因素：BIOCIS队列研究

《npj Dementia》：Data-driven subtypes of mild cognitive impairment and their modifiable determinants: latent profile analysis of the BIOCIS cohort

　　

摘要：轻度认知障碍（MCI）具有异质性，但传统分类常忽视区域变异。本研究利用来自新加坡生物标志物与认知研究（BIOCIS）的764名年龄>50岁、基于蒙特利尔认知评估（MoCA）常模截断值诊断为MCI的个体横断面数据。研究人员应用基于贝叶斯信息准则（BIC）阈值的潜在剖面分析（LPA）于经人口学调整的认知评估。采用分层回归评估人口学、心代谢、心理、生活方式及生物标志物对亚型的预测作用。参与者平均年龄为62.72±7.66岁，女性占59%，平均受教育年限为14.50±3.44年。研究发现了四种MCI亚型：表现高于平均水平者（above-average performers，39.0%）、多领域受损者（multi-domain impaired，19.6%）、视空间功能保留者（visuospatial preserved，15.2%）和处理速度保留者（processing speed preserved，26.2%）。相对于多领域受损组，较低的体重指数（BMI）、饮酒量和较高的生活质量与表现高于平均水平者和处理速度保留者的成员资格相关。较大的握力和较低的心代谢负荷与视空间功能保留者的成员资格相关。血浆Aβ40显示出初步的探索性关联与聚类成员资格。总之，该研究识别了四种基于认知的MCI亚型，其中生活方式和心理因素表现出强关联。因此，这突显了个性化、早期干预策略在MCI管理中的潜在价值。

研究背景与科学问题

随着全球老龄化加剧，预计到2050年将有约1.53亿人患有痴呆症。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）被视为介于正常认知与痴呆之间的过渡阶段，是疾病修饰的关键窗口期。然而，MCI具有高度的临床异质性，传统的二分法分类（遗忘型与非遗忘型）虽能为整体治疗策略提供信息，但缺乏深入理解其内在异质性所需的特异性，难以指导精准化和个性化的早期干预。现有基于数据驱动方法（如潜在剖面分析，Latent Profile Analysis, LPA）识别MCI亚型的研究大多源于西方国家，针对亚洲人群的系统性研究极为匮乏。鉴于种族差异在痴呆风险量化研究中普遍存在，且亚洲人群血管病理负担更为突出，亟需在东南亚人群中开展MCI亚型研究。因此，本研究的主要目标是通过数据驱动的LPA方法，基于全面的传统纸笔神经心理学评估，在一个东南亚队列中识别MCI的亚型；次要目标是阐明不同亚型在多模式可调控风险因素和生物标志物上的差异，从而为个性化非药物干预试验提供靶点。

研究方法与技术路线

研究人员利用了新加坡生物标志物与认知研究（BIOCIS）这一正在进行的社区纵向队列的基线横断面数据。纳入标准为年龄大于50岁、基于蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）研究诊断标准的764名MCI个体。关键技术方法包括：1）潜在剖面分析（LPA）：采用高斯有限混合模型对经年龄、性别和教育年限调整后的13项认知测试z分数进行聚类，通过贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion, BIC）、熵值和最小类别规模（≥5%）确定最优类别数，并使用Bootstrap似然比检验（Bootstrap Likelihood Ratio Test, BLRT）进行敏感性分析；2）分层多元逻辑回归：构建两个独立的多项式逻辑回归模型（模型A：可调控风险因素模型，n=720；模型B：生物标志物-神经影像模型，n=363），以最严重受损亚组为参照，通过嵌套区块（人口学、心代谢、生活方式、心理、身体功能/生物标志物、神经影像）逐步评估各因素对亚组成员资格的独立预测作用，并计算似然比检验（Likelihood Ratio Test, LRT）和Nagelkerke伪R2评估增量模型拟合。

研究结果

1. 基于LPA的模型选择

通过比较k=2至k=8的四个方差-协方差结构模型，最终选定模型6（无限制、每类自由协方差）在k=4时的解为最优，因其BIC最高且满足熵值≥0.7和最小类别规模≥5%的标准。尽管BLRT在3至4类比较中不显著（p=0.098），但结合BIC和熵值综合判断，确认四类解为最佳方案。平均后验概率范围为0.838至0.929，84.7%的参与者分配后验概率≥0.70，表明分类确定性可接受。

2. MCI队列特征

764名MCI参与者的平均年龄为62.72±7.66岁，女性占58.77%，平均受教育年限14.50±3.44年。37.6%报告一级亲属痴呆家族史，17.8%携带单等位基因APOEε4。队列呈现显著的血管风险因素负担，糖尿病和高血压患病率分别为13.5%和50.9%。

3. 基于认知测试的MCI聚类特征

LPA揭示了四个不同的MCI聚类：聚类1（表现高于平均水平者，39.0%）、聚类2（多领域受损者，19.6%）、聚类3（视空间功能保留者，15.2%）和聚类4（处理速度保留者，26.2%），熵值为0.77。热图显示，表现高于平均水平者在所有认知域均呈蓝色（高于平均水平）；多领域受损者以深橙色为主，在处理速度和情景记忆方面缺陷尤为突出；视空间功能保留者在Rey-Osterrieth复杂图形测验（RCFT）复制和延迟任务上表现为蓝色（高于平均水平），但在工作记忆和语义流畅性上存在明显损害；处理速度保留者在颜色连线1和编码任务上表现为蓝色，保留了最高的处理速度。敏感性分析验证了聚类分配的合理性：表现高于平均水平者中仅16.4%在任何领域低于-1.5 SD阈值，而多领域受损者在所有领域的失败率最高（26-39%）。

4. MCI聚类间的差异

在各聚类间观察到对数转换的平均淀粉样蛋白-β₄₀（Aβ₄₀）浓度、收缩压、糖化血红蛋白（HbA1c）、生活质量（Quality of Life, QoL）、饮酒行为、吸烟行为和握力的显著差异（HbA1c未通过FDR校正）。Tukey事后比较显示，多领域受损者相较于表现高于平均水平者，血浆Aβ₄₀水平显著升高、握力显著降低、QoL显著更低；相较于视空间功能保留者，握力显著更低、收缩压显著更高；相较于处理速度保留者，QoL显著更低。

5. 与MCI聚类相关的因素评估

模型A（可调控风险因素）结果显示，相对于多领域受损组，表现高于平均水平组的成员资格独立预测因素包括较高的饮酒量（OR=2.04）、较好的QoL（OR=1.48）和较低的BMI（OR=0.75）；视空间功能保留组的成员资格独立预测因素包括较高的握力（OR=1.50），而较高的收缩压（OR=0.65）和较高的BMI（OR=0.72）则降低其归属几率；处理速度保留组的成员资格独立预测因素包括较高的饮酒量（OR=1.71）和较高的QoL（OR=1.61）。模型B（生物标志物）中，唯一显著预测因子是较低的血浆Aβ₄₀浓度，与表现高于平均水平组成员的更高归属几率相关（OR=0.63）。分层回归显示，生活方式和心理因素的加入显著改善了模型拟合（LRT均显著），而心代谢因素和生物标志物区块的改善不显著。完整模型A仅解释了14.8%的变异（Nagelkerke R2=0.148）。

讨论与结论

本研究强调了东南亚社区队列中MCI表现的显著异质性，识别出四个独特的亚组，这与既往西方人群的数据驱动亚型研究工作基本一致，特别是多领域受损和表现高于平均水平两种表型最为稳定复现。多领域受损亚组表现出全认知域的广泛缺陷，可能反映了早期阿尔茨海默病或混合性血管-神经退行性病变，需最密切的监测随访。表现高于平均水平亚组尽管符合MCI筛查标准，却在所有领域表现高于平均水平，可能与认知储备的保护作用有关。视空间功能保留亚组突出的视空间能力保留与工作记忆和语义流畅性的轻微损害并存，其视空间功能的保存可能反映了对异中心空间处理的完整性。处理速度保留亚组在所有聚类中保持了最高的处理速度，同时伴有轻微的全面缺陷和高QoL，提示相对的白质完整性。

生活方式和心理因素是区分认知聚类成员资格的最强因素，而非心代谢指标。饮酒量与较好认知状态的关联更可能反映社会参与度而非酒精本身的神经保护效应，但此解释仅为假设生成性质。握力作为视空间功能保留组的显著区分因素，扩展了既往关于握力与认知功能负相关的证据。BMI和收缩压作为区分最严重受损组与其他组的心代谢指标，其关系方向尚不能从横截面数据中确定因果关系。在生物标志物中，仅血浆Aβ₄₀浓度与亚组成员资格保持显著关联，较低的Aβ₄₀与表现高于平均水平组的较高归属几率相关，但此发现应谨慎解释，因分析属探索性且需在独立队列中验证。

研究结论：本研究通过数据驱动的潜在剖面分析方法，在一个东南亚社区队列中识别出四种基于认知的MCI亚型：表现高于平均水平者、多领域受损者、视空间功能保留者和处理速度保留者。生活方式和心理因素与亚组成员资格表现出最强的关联，凸显了可调控因素在塑造MCI不同认知特征中的潜在作用。这些发现为MCI管理的个性化早期干预策略提供了有价值的方向，并弥补了非西方人群中MCI亚型研究的空白。然而，由于缺乏纵向数据，无法观察这些聚类的进展轨迹及建立因果关系；未来研究应在独立队列中验证此结构，并探讨其纵向预后价值。