《Transboundary and Emerging Diseases》：Divergent Strategies in Innate Immune Evasion: A Comparative Review of Three Alphaherpesvirus Subfamily Members—PRV, HSV-1, and VZV
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伪狂犬病病毒（PRV）是α疱疹病毒亚科（Alphaherpesvirinae）的重要成员，与人单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）等同亚科成员具有高度的进化同源性。然而，它们在宿主范围、致病性和免疫逃逸策略方面存在显著差异。本综述系统比较了PR
伪狂犬病病毒（PRV）是α疱疹病毒亚科（Alphaherpesvirinae）的重要成员，与人单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）等同亚科成员具有高度的进化同源性。然而，它们在宿主范围、致病性和免疫逃逸策略方面存在显著差异。本综述系统比较了PRV、1型单纯疱疹病毒（HSV-1）和VZV在调节宿主先天免疫应答中的作用，涵盖环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体（RLR）信号通路、NOD样受体（NLR）信号通路、Toll样受体（TLR）信号通路、Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）通路、细胞凋亡和自噬。通过总结和比较这三种病毒与宿主先天免疫应答的相互作用，本综述旨在为理解α疱疹病毒中保守且独特的免疫逃逸机制提供理论参考，并为开发新型抗病毒策略提供见解。
**1. 引言**
α疱疹病毒亚科（Alphaherpesvirinae）包含多种重要病原体，其中伪狂犬病病毒（PRV）、1型单纯疱疹病毒（HSV-1）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）在基因组结构及蛋白功能上具有保守性，但宿主范围、致病性和免疫逃逸策略差异显著。PRV宿主范围广、人致病性低，常作为α疱疹病毒分子病毒学研究的模型病毒；HSV-1直接关联人类疾病，研究积累丰富；VZV因严格人嗜性和缺乏小动物模型，相关机制研究相对薄弱。本综述以PRV为切入点，系统比较三种病毒逃避宿主先天免疫的策略。
**2. 逃避多种先天免疫受体介导的抗病毒反应：PRV、HSV-1和VZV**
**2.1 环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路**
PRV通过多种蛋白精细调控该通路：UL42抑制cGAS识别DNA；US1直接结合cGAS；UL21介导cGAS泛素化降解；UL49（VP22）增强DDX21与cGAS的相互作用；ICP0（EP0）经AKT-mTOR依赖的自噬溶酶体途径降解cGAS和STING；UL13、UL38、US2、UL48靶向STING促其降解；UL13磷酸化IRF3抑制干扰素产生；UL41（VHS）降解IRF3；UL24降解IRF7。HSV-1除共享机制外，还通过UL56抑制cGAS活性及cGAMP通道蛋白表达、UL37脱酰胺cGAS、ICP8降低cGAMP水平、UL41经RNase活性降解cGAS、ICP0/US3维持STING稳定性、UL36去泛素化STING、UL26阻断IRF3-TBK1结合、ICP27抑制STING-TBK1复合物、UL24阻断NF-κB入核。VZV仅发现ORF9抑制cGAMP产生、gE抑制STING转位。总体而言，PRV呈系统性多节点调节，HSV-1机制多样性最丰富，VZV研究尚处早期。
**2.2 Toll样受体（TLR）信号通路**
PRV感染可激活TLR2/MyD88轴及TLR4/NF-κB通路，并通过TLR3-TRIF-TBK1-IRF3轴实现“激活与抑制并存”的双向调节，但尚未鉴定出直接靶向该通路的病毒蛋白。HSV-1通过下调高尔基体基质蛋白GM130抑制TLR3介导的抗病毒应答，ICP0依赖E3泛素连接酶活性抑制TLR2介导的炎症，US3在MyD88与p65之间抑制TLR2信号。VZV感染可影响TLR2和TLR3通路，但同样未发现特异性病毒蛋白。
**2.3 维甲酸诱导基因Ⅰ样受体（RLR）信号通路**
PRV中UL24以IRF3依赖方式抑制RIG-I诱导的OASL表达，UL13通过抑制NF-κB下调RIG-I和MDA5转录。HSV-1中ICP34.5阻断RIG-I与14-3-3ε组装，US11与RIG-I/MDA5相互作用抑制下游信号，UL31抑制IKKi-IRF3复合物形成，UL36去泛素化TRAF3，US3磷酸化RIG-I抑制其泛素化及与MAVS结合。VZV除US3同源功能外，该通路调控研究极少。
**2.4 NF-κB信号通路**
PRV ICP0直接结合p65并促其蛋白酶体降解，UL24降解p65，UL41（VHS）经RNase活性降解p50。HSV-1 ICP0利用自身E3连接酶活性降解p50并阻断p65入核，US3磷酸化p65的Ser75阻断其核转位，UL42和VP16结合p65抑制NF-κB活性，ICP27稳定IκBα并增强Daxx-p65相互作用，UL2减弱p65 Ser536磷酸化。HSV-2 ICP22与p65相互作用，并推测HSV-1、VZV和PRV的ICP22同源物也有此功能但机制未知。VZV ORF61通过抑制IκBα泛素化降解来阻断NF-κB激活。
**3. 干扰素α/β受体（IFNAR）-Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路**
PRV UL50通过其羧基端结构域经蛋白酶体降解IFNAR2；感染还降解JAK1和TYK2；UL41（VHS）通过RNase活性降解TYK2、STAT1和IRF9的mRNA；UL42结合ISRE阻断ISGF3结合；US3降解Bclaf1阻断ISGF3-ISRE相互作用；UL24抑制OASL和ISG20转录；同时降低PKR表达并抑制PERK诱导的eIF
2α磷酸化。HSV-1 UL36USP结合IFNAR2阻断JAK1结合；ICP0经BRCC36降解间接下调IFNAR1；ICP27抑制STAT1磷酸化及核积累；SOCS3高表达间接抑制JAK-STAT。VZV抑制JAK2和STAT1α表达，ORF63干扰STAT2磷酸化并降解IRF9。
**4. 细胞凋亡**
**4.1 PRV与细胞凋亡**
PRV感染在PK15细胞中上调促凋亡Bcl-2家族成员并激活caspase-3/-6/-9。gM（UL10）在感染晚期竞争结合BCL-XL、破坏BCL-XL-BAK复合物并激活caspase-3/7，该机制在HSV-1、VZV等gM同源物中保守。US3以激酶活性依赖方式经PI3K/Akt和NF-κB抑制凋亡；gE经ERK1/2-Bim轴抑制早期凋亡；在神经元中PRV不诱导凋亡。
**4.2 HSV-1与细胞凋亡**
HSV-1在上皮细胞早期抑制凋亡、晚期诱导凋亡。gM功能同PRV；ICP27在不同上皮细胞中作用不同，可经caspase-3/7促进凋亡，也可经14-3-3θ-Bax轴诱导凋亡；US3通过修饰BAD和阻断caspase-3活性抑制凋亡；US5（gJ）抑制caspase-3和caspase-8；gD经NF-κB激活上调抗凋亡蛋白；ICP0也能诱导凋亡但机制不明。在神经元中，ICP34.5等抑制凋亡以利于潜伏和再激活。
**4.3 VZV与细胞凋亡**
VZV在皮肤细胞和免疫细胞中诱导凋亡，例如MeWo细胞中Bcl-2下调、细胞色素c释放及caspase-3/8/9活化。ORF12通过ERK1/2磷酸化BIM抑制凋亡；ORF66在T细胞中特异性抑制caspase-3激活；在神经元中VZV上调Bcl-2、Bcl-XL等抗凋亡蛋白并下调活化的caspase-3，ORF63抑制内源和外源凋亡通路。
**5. 自噬**
**5.1 PRV与自噬**
PRV早期经Beclin-1-Atg7-Atg5经典通路诱导自噬，并激活Wnt/β-catenin通路促进病毒增殖。US3经PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬；gM诱导SQSTM1/p62依赖性选择性自噬，同时激活caspase-3降解SNAP29导致不完全自噬。UL21介导TOLLIP选择性自噬降解cGAS；TRIM26介导NDP52依赖性自噬降解MAVS；PINK1/Parkin介导的线粒体自噬也促进MAVS清除。
**5.2 HSV与自噬**
HSV-1早期通过TLR2-MyD88通路诱导自噬以促进复制，并激活Parkin依赖性线粒体自噬。ICP34.5通过结合Beclin1和PP1α抑制自噬；US11阻断TRIM23-TBK1复合物、结合PKR，并通过caspase-8片段切割Atg3抑制自噬；ICP0下调自噬接头蛋白p62和OPTN；US3磷酸化Beclin1抑制自噬。
**5.3 VZV与自噬**
VZV在成纤维细胞和角质形成细胞中上调自噬，但在神经元中自噬发挥抗病毒效应。gE与LC3相互作用并上调线粒体活性氧，促进PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬，抑制MAVS和STING介导的干扰素产生。VZV缺乏HSV-1的ICP34.5和US11类似物，迄今未鉴定出自噬抑制因子。
**6. 研究现状的不平衡：PRV、HSV-1和VZV免疫逃逸研究的差异**
**6.1 各病毒研究的相对深度**
**6.1.1 PRV：覆盖广泛的研究模型病毒**
PRV在cGAS-STING通路中已鉴定11个调节蛋白，JAK-STAT通路也有多个蛋白参与。但尚无直接靶向TLR或RLR受体的病毒蛋白被证实，UL24降解p65的E3连接酶未知，ICP0抗凋亡机制不清。
**6.1.2 HSV-1：机制多样性**
HSV-1在多数通路中已鉴定蛋白数量最多，拥有独特策略如UL56抑制cGAMP通道、UL37脱酰胺cGAS、UL36USP去泛素化STING和结合IFNAR2等。但部分机制仍未完全阐明。
**6.1.3 VZV：机制认识仍有限**
VZV在cGAS-STING通路中仅4个蛋白被功能表征，TLR通路无明确病毒蛋白，JAK-STAT通路仅ORF63，且缺乏自噬抑制因子。这与其严格人嗜性和缺乏合适小动物模型密切相关。
**6.2 共同的关键未解问题**
包括线粒体自噬清除MAVS是否在HSV-1中保守，同源蛋白功能差异的结构基础，凋亡与自噬的动态协调，神经元中免疫逃逸的机制，以及VZV是否编码类似UL41（VHS）或ICP34.5的功能蛋白。
**7. 当前方法学方法的局限性及其对研究结果的影响**
**7.1 体外细胞模型的主导地位及其固有局限性**
大多数机制研究基于HEK293T、Vero、PK15、HeLa等永生化细胞，缺乏组织三维结构、细胞间相互作用及天然免疫传感器表达谱，难以完全模拟体内生理条件。PRV和HSV-1的结论也需在神经组织或自然宿主细胞中验证。
**7.2 宿主物种特异性与跨物种普适性**
PRV宿主范围广，但不同物种间先天免疫信号通路存在差异，在猪源细胞中发现的机制可能不适用于人源细胞。HSV-1和VZV虽使用人源细胞，但细胞类型常偏离主要靶细胞（神经元、角质形成细胞）。
**7.3 机制表征深度：从表型到分子分辨率**
部分蛋白如PRV UL21、UL42和HSV-1 ICP34.5已研究到酶活、相互作用界面或泛素连接类型水平，但许多蛋白仍停留在表型描述，如PRV ICP0降解cGAS的直接分子相互作用子和E3连接酶尚未鉴定，HSV-1 ICP0抗凋亡机制不明。
**7.4 方法学建议**
未来应在自然宿主来源的原代细胞、离体组织或体内模型中验证关键机制，在相同条件下系统比较不同病毒的同源蛋白，并引入冷冻电镜、晶体学或AlphaFold预测等结构生物学手段，以推动机制研究从表型深入分子结构层面。
**8. 结论与未来展望**
**8.1 优先事项一**
系统填补VZV免疫逃逸机制空白，重点研究ORF63调节STAT2磷酸化和IRF9降解的机制、gE经PINK1/Parkin线粒体自噬降解MAVS的详细步骤，并探索其他VZV ORF是否参与MAVS清除。
**8.2 优先事项二**
对同源蛋白进行系统交叉功能验证，如PRV UL50与HSV-1 UL50降解IFNAR2的效率差异、PRV ICP0与HSV-1 ICP0在NF-κB调控上的功能分化，结合结构预测和定点突变解析功能多样化的分子基础。
**8.3 优先事项三**
深入阐明病毒协调自噬和凋亡的动态机制，包括验证HSV-1是否利用线粒体自噬清除MAVS，采用双荧光报告系统追踪两种通路在不同细胞类型和感染阶段的时空变化，并探索gM双重功能的潜在关联。
**8.4 优先事项四**
探索靶向宿主免疫通路的抗病毒策略，如筛选恢复cGAS-STING或JAK-STAT功能的小分子化合物，利用PROTAC技术降解关键免疫逃逸蛋白（如PRV UL41、HSV-1 ICP34.5），并在离体组织及体内模型中重点评估潜伏与再激活阶段的疗效。
