果蝇去泛素化酶Trabid通过调控泛素化平衡揭示神经退行性疾病的性别二态性

《Communications Biology》：The autosomal deubiquitylase Trabid drives sex-divergent neurodegeneration in Drosophila

　　

摘要

包括晚发性阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性变风险，与脑细胞中泛素化异常以及未降解蛋白的积累有关。先天免疫基因的胶质细胞网络调控着针对此类蛋白沉积的炎症反应。然而，两性的易感性存在差异。在此，我们发现果蝇中人类去泛素化酶Trabid的同源物具有与其人类对应物相同的酶活性，并将神经退行性表型的性别特异性方面与泛素化和炎症活性的变化联系起来。在果蝇中，一种无酶活性的Trabid（trbd^C518A）导致了性别特异性的运动能力、睡眠模式、脑组织学以及最终寿命的变化。虽然两性均受到影响，但雄性果蝇的运动能力和寿命缺陷更为严重。当雄性trbd^C518A胶质细胞中NF-κB相关抗菌基因的表达受到抑制时，运动缺陷和寿命缩短得到了挽救。通过对全脑泛素组、蛋白质组富集谱和体外免疫沉淀的性别特异性变化进行分析，发现应激蛋白Hsc70-4在雌性中具有神经保护作用，并且是Trabid的直接靶标。我们的结果表明，在一种更简单的脑系统中，Trabid通过控制泛素化的平衡，突显了疾病神经病学中的性别二态性。