《Neuropsychologia》：Multisite Evaluation of BrainNetCNN for ADHD Classification from Static and Dynamic rs-fMRI Functional Connectivity
编辑推荐：
注意缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）与大尺度脑网络整合的异常改变相关。功能组织的时间波动以及采集中心之间的差异，使得基于静息态功能磁共振成像（resting-state functi
注意缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）与大尺度脑网络整合的异常改变相关。功能组织的时间波动以及采集中心之间的差异，使得基于静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）的分类变得复杂。本研究以BrainNetCNN为参考架构，考察了感兴趣区（region of interest, ROI）维度、连接表征方式、网络设计、窗口配置及采集中心对ADHD判别的影响。样本包含来自ADHD-200四个中心的465名参与者：纽约大学（New York University, NYU；n = 177）、北京大学（Peking；n=183）、NeuroIMAGE（n=39）和俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University, OHSU；n=66）。功能连接基于区域血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）时间序列，采用自动化解剖标记图谱（Automated Anatomical Labeling atlas, AAL116）中预设的12、18、39和116-ROI面板计算。参考窗口为120 s，步长约12 s。在每个中心内，通过参与者层面分层10折交叉验证（重复5次）评估分类性能，以受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）作为主要指标。BrainNetCNN基于NYU数据配置，并在其余中心保持固定进行评估。在中心×ROI组合中，AUC范围为50.1%至64.5%。12-ROI配置在NYU和Peking均达到63.6%，而最优面板因中心而异。与静态连接、长短期记忆网络（long short-term memory, LSTM）、门控循环单元（gated recurrent unit, GRU）、DeepSets、逻辑回归及替代窗口设置的比较均未显示一致优势。留一中心（leave-one-site-out）分析得到的AUC范围为44.4%至63.9%，其中16个逐点95%置信区间中有14个包含0.50。总体而言，模型表现出适度的、依赖于中心的判别能力，且跨中心迁移性有限。
论文解读
一、研究背景与问题
注意缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）是儿童期最常见的神经发育障碍之一，全球约7%的儿童受其影响，临床上主要表现为注意力持续困难、冲动行为以及活动水平增高，这些症状可干扰学业、社交和情绪功能。目前ADHD的临床诊断主要依赖访谈、行为量表和专业评估，但信息提供者之间的差异、评估者相关变异以及专业医疗资源可及性有限等因素，使得常规临床环境中的诊断过程存在一定困难。
神经影像学研究已将ADHD与大脑成熟和全脑功能组织的差异联系起来。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）提供了一种非侵入性手段来考察这些功能关系，并已在ADHD儿童和青少年中识别出涉及高阶网络的异常。默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、执行控制网络（Executive Control Network, ECN）、突显网络（Salience Network, SN）、背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）以及额叶-纹状体-丘脑（frontostriatal-thalamic, FST）环路均被报道与ADHD的不同症状维度相关。功能连接传统上在整个rs-fMRI采集期间进行汇总，提供区域间关系的静态表征；而动态方法则用于描述连接的时间变化以及不同功能配置之间的转换。静态与动态表征描述了功能组织的不同属性，其对于ADHD分类的价值取决于分析框架、时间参数化以及所研究数据的特点。
在计算研究方面，基于rs-fMRI的方法已从传统机器学习方法发展到卷积、循环和图结构架构。BrainNetCNN是针对连接矩阵开发的深度学习架构，其运算能保留与脑网络拓扑相关的信息。然而，ADHD神经影像研究中报道的分类结果差异很大，即便使用同一数据存储库。样本构成、特征构建、预处理选择、模型复杂度和验证流程等因素均会影响结果估计，并限制不同研究之间的直接比较。多中心数据集进一步引入了扫描仪特性、采集协议和人群差异等变异。已有研究采用预留特定采集中心作为独立测试集的方式，以检验模型在开发数据之外的泛化能力。因此，一个模型能否在中心内区分参与者，并不一定意味着其在其他中心采集的数据上具有同样的表现。
基于上述背景，本研究旨在统一实验框架内系统考察这些变异来源。研究以BrainNetCNN作为参考架构，在ADHD-200的四个采集中心评估预设的12、18、39和116-ROI面板，比较静态与动态功能连接表征，并纳入长短期记忆网络（long short-term memory, LSTM）、门控循环单元（gated recurrent unit, GRU）、DeepSets和L2正则化逻辑回归等模型，同时进行不同窗口配置的敏感性分析。该设计使得ROI维度、连接表征方式、模型架构、时间参数化和采集中心等因素能在统一的分析框架下进行系统评估，而非通过不同文献进行间接比较。
二、研究设计与方法
研究人员采用回顾性、横断面比较设计，以每个参与者为分析单位，从ADHD-200公共数据存储库中获取四个中心（NYU、Peking、NeuroIMAGE和OHSU）的rs-fMRI数据。仅保留通过静息态质量控制指标（QC_Rest_1 = 1）的参与者。所有中心均采用ATHENA预处理流程，包括解剖图像重定向、颅骨剥离、分割与配准，功能图像的运动校正、切片时间校正、配准、空间标准化、回归协变量、带通滤波（0.009–0.08 Hz）和空间平滑。基于AAL116图谱提取BOLD信号，预设四个固定ROI面板（12、18、39和116-ROI），这些面板基于与ADHD相关的五个功能系统组织。动态功能连接采用120 s滑动窗口和约12 s步长计算Pearson相关；静态连接则基于完整时间序列计算。BrainNetCNN作为参考架构，其训练与正则化配置基于NYU数据预设并固定。每个中心内采用参与者层面分层10折交叉验证（重复5次），以AUC为主要指标，并辅以平衡准确率、宏F1、敏感性和特异性。跨中心迁移性通过留一中心（leave-one-site-out, LOSO）评估，每个中心依次作为留出测试集，模型在其余三个中心上训练。敏感性分析比较了静态与动态连接、不同模型架构、不同窗口配置以及逻辑回归等学习算法。
三、研究结果
3.1 预设ROI面板的性能：在各中心和ROI面板组合中，AUC范围为50.1%至64.5%。12-ROI配置在NYU和Peking均达到63.6%，但各中心的最优面板不同：NYU为12-ROI（AUC 63.6%）、Peking为39-ROI（64.2%）、NeuroIMAGE为18-ROI（64.5%）、OHSU为116-ROI（55.8%）。16个95%置信区间中有9个包含0.50，Peking所有四个区间均排除0.50。
3.2 配对ROI面板比较：116-ROI减去12-ROI的AUC差异在NYU为?9.0个百分点（95% CI [?14.7, ?3.3]，排除零），在Peking为?1.2、NeuroIMAGE为+0.0、OHSU为+0.9，后三者置信区间均包含零。18-ROI相对于12-ROI在NeuroIMAGE为+12.5个百分点（[+0.9, +24.2]），其余对比均不显著。该对比未显示跨中心的一致方向。
3.3 敏感性分析：静态连接在NYU和Peking中AUC低于动态连接，置信区间排除零；在NeuroIMAGE和OHSU中差异较小且不精确。DeepSets和LSTM的静态与动态对比中，置信区间均包含零。LSTM和GRU在NYU的对比中区间排除零（分别?7.7和?9.9个百分点），但在Peking中均包含零。不同窗口配置（140/12、120/24、60/12）在NYU中均显示负差异且区间排除零，但在Peking中仅60/12（GRU）的区间排除零。逻辑回归和DeepSets与BrainNetCNN的对比在各中心间方向不一，大多数置信区间包含零。
3.4 留一中心分析：留出中心的AUC范围为44.4%至63.9%。16个模型×ROI条件中有14个置信区间包含0.50，仅NYU和OHSU的12-ROI BrainNetCNN条件区间完全高于0.50。BrainNetCNN的116-ROI相对于12-ROI在四个留出中心均显示负向点估计（?3.0至?13.5个百分点），但未报告配对不确定性。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本多中心评估比单中心模型开发所呈现的结果更为审慎。分类能力总体中等且因中心而异，没有任何ROI面板在全部四个中心中表现出一致优势。连接表征方式和模型家族也呈现类似模式：动态连接并未一致优于静态连接，所评估的架构或学习算法均未建立稳定的跨中心优势。LOSO分析最清晰地显示了这种不稳定性，大多数置信区间包含随机水平，表明跨中心迁移性而非峰值中心内性能是核心问题。中心间差异（扫描仪特性、采集协议、采样间隔、参与者构成和诊断分布）为这种模式提供了合理背景。窗口化连接未显示统一优势并不排除时间变异在ADHD中的生物学意义，但分类收益是另一个问题。ROI维度同样缺乏统一排序，缩小输入并未系统性地损害判别力，但最小面板也并未一致地提升性能。架构比较表明，当神经影像数据集相对于其维度较小时，更大的表征能力并不能自动转化为更好的样本外判别力。LOSO结果进一步强化了这一解释，表明跨中心迁移性在当前流程下仍然有限。
研究结论部分翻译如下：本多中心评估表明，基于rs-fMRI功能连接的ADHD分类受采集中心和分析配置的影响。在某些情况下，缩减的ROI表征保留了判别信息，而静态和动态连接以及所评估的模型家族在各中心表现出不同行为。站点留出评估进一步表明，当前流程下的跨中心迁移性有限。这些发现强调，在考虑更广泛的临床使用之前，必须在独立队列、采集环境和分割策略中测试候选神经影像标记物。未来工作应检验跨图谱和个体化表征，以及仅在训练数据内开发的协调程序，以确定是否能在各中心间获得更稳定的ADHD相关模式。
