基于确认性数据评审的农药活性物质氰霜唑（Cyazofamid）风险评估同行评议结论

《EFSA Journal》：Peer review of the pesticide risk assessment for the active substance cyazofamid in light of confirmatory data submitted

　　

摘要专业翻译 欧洲食品安全局（European Food Safety Authority, EFSA）针对报告成员国法国的主管当局就农药活性物质氰霜唑（Cyazofamid）所开展的初步风险评估进行同行评议后的结论在此予以报告。本次同行评议的背景是，应欧盟委员会的要求，在提交并评估了关于氰霜唑对人类及野生哺乳动物在EATS（雌激素-雄激素-甲状腺-类固醇生成）各模态以及除哺乳动物以外的非靶标生物的内分泌干扰潜能的确认性信息之后开展。上述结论是基于对氰霜唑作为杀菌剂在马铃薯、番茄和葫芦科作物上的代表性用途评估而得出。基于卷宗中经同行评议的现有研究和/或文献所推导出的、被认为适用于监管风险评估的可靠终点已予以呈现。尚未完成的评估，连同监管框架所认定必需的缺失信息，均已列出。

论文主体内容学术总结

摘要

欧洲食品安全局（European Food Safety Authority, EFSA）针对法国作为报告成员国（rapporteur Member State, RMS）的主管当局对农药活性物质氰霜唑（Cyazofamid）进行的初步风险评估开展同行评议后的结论予以报告。本次同行评议的背景是欧盟委员会在氰霜唑对人类及野生哺乳动物的EATS模态以及对除哺乳动物以外的非靶标生物的内分泌干扰潜能相关确认性信息提交和评估后所提出的要求。结论基于对氰霜唑作为杀菌剂在马铃薯、番茄和葫芦科作物上的代表性用途评估得出。卷宗中经同行评议的现有研究和文献推导出的、被认为适用于监管风险评估的可靠终点已列出。尚未完成的评估以及法规框架所认定的缺失信息也已列出。

总结

氰霜唑（Cyazofamid）的批准依据欧盟委员会实施条例（EU）No 2021/843修订的（EC）No 1107/2009条例予以续展，自2021年5月26日起生效。续展批准的一项特定条款要求申请人在2023年6月16日前向欧盟委员会、各成员国及EFSA提交确认性信息，内容涉及（EC）No 1107/2009条例附件II第3.6.5和3.8.2点（经委员会条例（EU）2018/605修订），包括对已提交信息的更新评估以及相关情况下进一步确认无内分泌活性的信息。申请人ISK Biosciences Europe, N.V.于2023年6月提交了更新卷宗，由指定报告成员国法国以修订版续展评估报告（renewal assessment report, RAR）形式进行评估。依据指南文件SANCO 5634/2009-rev.6.1，RMS于2025年2月10日将修订版RAR分发给各成员国、申请人和EFSA征求意见。RMS将所有意见以报告表形式汇总，并于2025年6月2日提交EFSA。EFSA于2025年8月以技术报告形式在报告表第4栏中补充了其科学意见。经审议技术报告结论后，欧盟委员会于2025年9月要求EFSA组织同行评议，就RMS对氰霜唑对人类和野生哺乳动物在雌激素-雄激素和类固醇生成（oestrogen–androgen and steroidogenesis, EAS）模态以及对除哺乳动物以外的非靶标生物的内分泌干扰潜能相关确认性数据的评估进行必要的专家讨论。根据（EC）No 1107/2009附件II第3.6.5和3.8.2点（经（EU）2018/605修订），甲状腺（thyroid, T）模态的内分泌干扰（endocrine disruption, ED）标准对人类和非靶标生物均未满足。对于EAS模态，考虑到确认性数据中观察到的局限性，对人类和非靶标生物均无法得出稳健结论。

背景

氰霜唑（Cyazofamid）的批准依据（EC）No 1107/2009条例（经委员会实施条例（EU）No 2021/843修订）予以续展，自2021年5月26日起生效。EFSA此前已于2020年7月28日批准了关于该活性物质的更新结论。续展批准的一项特定条款要求申请人在2023年6月16日前提交确认性信息，内容涉及（EC）No 1107/2009附件II第3.6.5和3.8.2点（经（EU）2018/605修订），包括对已提交信息的更新评估以及相关情况下进一步确认无内分泌活性的信息。申请人在2023年6月提交了更新卷宗，由指定报告成员国法国以修订版RAR形式评估。RMS于2025年2月10日将修订版RAR连同确认性数据分发给各成员国、申请人和EFSA征求意见，RMS于2025年6月2日以报告表形式汇总所有意见并提交EFSA。EFSA于2025年8月以技术报告形式在报告表第4列补充了科学意见。在该技术报告中，EFSA认为氰霜唑在充分调查的数据集中未观察到T模态介导的不良效应，因此不满足对人类和野生哺乳动物在T模态下被认定为内分泌干扰物的标准。根据（EC）No 1107/2009附件II第3.6.5和3.8.2点（经（EU）2018/605修订），氰霜唑对人类和野生哺乳动物在EAS模态以及对除哺乳动物以外的非靶标生物的ED潜能评估无法得出结论，因此提议进行专家同行评议。审议技术报告结论后，欧盟委员会于2025年9月要求EFSA组织同行评议，就RMS对与氰霜唑对人类和野生哺乳动物在EAS模态以及对除哺乳动物以外的非靶标生物的内分泌干扰潜能相关的确认性数据的评估进行专家讨论。为回应此任务要求，氰霜唑在2026年3月举行的农药同行评议哺乳动物毒理学和生态毒理学ED联合会议上进行了讨论，讨论议题及结果记录于相应会议报告中。2026年7月至8月期间，通过书面程序与各成员国进行了关于同行评议结论的最终磋商。本报告中的结论基于对RMS提交的与（EC）No 1107/2009附件II第3.6.5和3.8.2点（经（EU）2018/605修订）相关的确认性数据评估的同行评议，包括对先前提交信息的更新评估以及相关情况下为确认无内分泌活性而提供的额外数据。同行评议报告是本结论的重要支持文件，包含确认性数据同行评议过程中表达的所有观点，包括少数意见。鉴于修订版续展评估报告和同行评议报告的重要性，这些文件被视为本结论的背景文件。

活性物质与制剂产品

氰霜唑（Cyazofamid）是4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺（IUPAC）的ISO通用名。用于评估的代表性制剂产品为‘IKF-916 160SC-N'，一种含有160 g/L氰霜唑的悬浮剂（suspension concentrate, SC）。评估的代表性用途为叶面施用，用于防治马铃薯和番茄晚疫病以及葫芦科（可食和不可食果皮）霜霉病。GAP的详细信息见终点列表。

1 评估结论

内分泌干扰特性

申请人于2023年6月提交了关于氰霜唑内分泌干扰（endocrine disruption, ED）特性的确认性信息。RMS以修订版RAR形式呈现了确认性数据的评估。氰霜唑对人类和非靶标生物的ED特性在同行评议专家会议TC 203（2026年3月）中进行了讨论。关于氰霜唑对人类和非靶标生物ED潜能的评估，根据ECHA/EFSA指南，在确定氰霜唑是否与EAS和T介导通路相互作用时，考虑了研究中诱导效应的数量和类型以及所观察到的响应幅度和模式。此外，还考虑了效应发生的条件，特别是内分泌相关反应是否发生在同时导致明显毒性的剂量水平。因此，评估利用数据集中的现有证据，对氰霜唑与EAS和T信号通路的潜在相互作用进行了证据权重（weight of evidence, WoE）分析。

对于人类T模态，在充分调查的数据集中未识别出T介导不良效应的模式。因此，根据（EC）No 1107/2009附件II第3.6.5点（经（EU）2018/605修订），T模态的ED标准未满足，适用ECHA/EFSA指南中的情景1a（Scenario 1a）。

对于EAS模态，在现有研究数据集中未观察到EAS介导的不良效应。然而，EAS介导的参数未被充分调查（即缺乏OECD TG 416（2001版）或OECD TG 443研究）。作为确认性数据的一部分，提供了ToxCast ER生物活性预测模型以及依据OECD TG 456、OPPTS 890.1200、OECD TG 458和OECD TG 441进行的研究。未观察到内分泌活性的证据；然而，ToxCast数据以及OECD TG 458和OECD TG 456检测被认为不可靠，无法就内分泌活性得出结论。在Hershberger检测中，在抗雄激素组的最高剂量下观察到腹侧前列腺重量统计学显著增加，且呈剂量依赖性模式。最高剂量下还观察到精囊重量非统计学显著增加。尽管这些发现与根据OECD TG 441解释标准所预期的抗雄激素化合物结果不同，但RMS认为该检测结果不确定。EFSA指出，Hershberger检测旨在研究特定的生物学反应，即可根据OECD TG 441解释标准识别的（抗）雄激素反应。由于该检测系统是人工的（去势动物）且调查的是重点数据集，其他解释仍属推测。因此，鉴于检测系统对阳性对照反应正常且未观察到（抗）雄激素模式，EFSA认为Hershberger检测可靠且根据OECD TG 441为阴性。同时，在缺乏可靠OECD TG 458的情况下，通过A模态的内分泌活性不能被视为已充分调查。

总体而言，基于现有数据（包括提供的确认性数据），由于不良效应未被充分调查（尽管为阴性）且缺乏可靠数据以确定内分泌活性，无法就氰霜唑对人类在EAS模态下的ED特性得出结论。适用ECHA/EFSA指南中的情景2a(iii)（Scenario 2a(iii)），即数据缺口导致问题未完成。

上述对人类EATS模态的评估结果同样适用于作为非靶标生物的野生哺乳动物。对于除哺乳动物以外的非靶标生物，提供了两栖类变态试验（amphibian metamorphosis assay, AMA，OECD TG 231）和鱼类短期繁殖试验（Fish Short-Term Reproduction Assay, FSTRA，OECD TG 229），分别用于充分调查氰霜唑通过T和EAS模态的内分泌活性。

在AMA中，仅在最高处理水平观察到显著效应（即发育延迟、生长参数下降和甲状腺组织病理学变化）；然而，由于存在过度的处理相关死亡率，这些效应被排除在ED评估之外。考虑到AMA中的中间测试浓度与FSTRA中观察到过度处理相关死亡率的浓度相似，认为在更高浓度下测试不太可能为证据权重增加额外信息。因此，现有信息被认为足以就T模态下的ED特性得出结论。总体而言，考虑现有结果（包括哺乳动物数据集），可以认为氰霜唑不太可能通过干扰下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamus–pituitary–thyroid, HPT）轴引起内分泌相关效应。

在FSTRA中，在最高处理水平观察到显著效应（即繁殖力下降和雌性性腺组织病理学变化）；然而，由于观察到高死亡率，这些效应被排除在ED评估之外。在中间处理水平也观察到过度的处理相关死亡率；因此，在现有FSTRA中，危害被认为未得到充分表征。总体而言，考虑现有信息（包括哺乳动物数据集），无法就氰霜唑是否可能通过干扰下丘脑-垂体-性腺（hypothalamus–pituitary–gonad, HPG）轴引起内分泌相关效应得出结论（数据缺口导致问题未完成）。

综合上述，根据（EC）No 1107/2009附件II第3.6.5和3.8.2点（经（EU）2018/605修订），T模态的ED标准对人类和非靶标生物均未满足。对于EAS模态，考虑到确认性数据中观察到的局限性，对人类和非靶标生物均无法得出结论（问题未完成）。

2 评估代表性用途的相关关注点及数据缺口

2.1 无法完成的问题

如果根据（EC）No 1107/2009条例第29(6)条规定的统一原则以及（EU）No 546/2011条例，对于一项或多项代表性用途，没有足够信息进行评估（即使是最低层级），且该问题在完成后可能成为关注点（如果与所有代表性用途相关，也将列为关键关注领域），则该问题列为“无法完成”。如果现有信息不足以就活性物质是否可预期满足（EC）No 1107/2009条例第4条规定的批准标准作出结论，则问题也列为“无法完成”。

已确定以下无法完成的问题或评估，原因及相关数据缺口直接列于具体问题之下：

第一，由于不良效应未被充分调查（尽管为阴性）且缺乏可靠数据以确定EAS模态的内分泌活性，氰霜唑对人类和野生哺乳动物的ED评估无法完成。为确定内分泌干扰批准标准是否满足，需要以下信息：一项符合OECD TG 455的研究（稳定转染人雌激素受体-α转录激活试验（ER STTA assay））；若OECD TG 455为阴性，则需一项符合OECD TG 440的研究（子宫增重试验）；一项有效且可靠的符合OECD TG 456的研究（H295R类固醇生成试验）；一项有效且可靠的符合OECD TG 458的研究（稳定转染人雄激素受体激活试验（AR STTA assay））。若至少一个模态出现阳性结果，可能需要进行额外测试以进一步调查内分泌不良效应：OECD TG 443（包含1B队列）或OECD TG 416（依据2001年最新版）。

第二，氰霜唑对除哺乳动物以外的非靶标生物在EAS模态下的ED评估无法完成。为确定内分泌干扰批准标准是否满足，需要以下信息：一项有效且可靠的符合OECD TG 229的试验（鱼类短期繁殖试验，FSTRA）。若上述试验为阴性，则该物质将不满足对除哺乳动物以外的非靶标生物在EAS模态下的ED标准。然而，若结果为阳性，可能需要额外信息以进一步调查内分泌不良效应，即符合OECD 240的试验（青鳉扩展一代繁殖试验（MEOGRT））或包含MEOGRT中所有拟调查参数的鱼类全生命周期毒性试验。

2.2 关键关注领域

如果根据（EC）No 1107/2009条例第29(6)条规定的统一原则以及（EU）No 546/2011条例，有足够信息对代表性用途进行评估，且该评估不允许得出至少一项代表性用途可预期含有该活性物质的植物保护产品不会对人类或动物健康或地下水产生任何有害影响或对环境产生任何不可接受影响的结论，则问题列为关键关注领域。如果由于缺乏信息导致较高层级评估无法完成，且较低层级评估不允许得出上述结论，则问题也列为关键关注领域。如果根据申请时现有的科学技术知识和指南文件，活性物质预期不符合（EC）No 1107/2009条例第4条规定的批准标准，则问题也列为关键关注领域。在本次确认性数据评估背景下，未识别出关键关注领域。

3 其他未决问题清单

未导致关键关注领域或未完成问题但被认为为满足数据要求所必需、且与欧盟层面评估的部分或全部代表性用途相关的剩余数据缺口。尽管不具关键性，这些数据缺口可能导致评估中的不确定性，并被认为具有相关性。这些数据缺口仅涉及所评估的代表性用途。在本次确认性数据评估背景下，未识别出其他未决问题。

附录A：根据（EC）No 1107/2009条例附件II对氰霜唑截止标准的考虑

关于内分泌干扰特性，根据（EC）No 1107/2009条例附件II第3.6.5和3.8.2点（经（EU）2018/605修订），氰霜唑不被认为满足对人类和非靶标生物在T模态下的内分泌干扰标准。对于EAS模态，考虑到确认性数据中观察到的局限性，对人类和非靶标生物均无法得出结论。

附录B：活性物质及代表性制剂与确认性数据评估相关的终点列表

在人类和动物健康影响部分，其他毒理学研究中，关于内分泌干扰特性，根据ECHA/EFSA指南评估，如毒理学部分所述，氰霜唑不被认为是人类T模态的内分泌干扰物（情景1a）。此结论同样适用于作为非靶标生物的哺乳动物。对于EAS模态，如毒理学部分所述，无法就氰霜唑对人类EAS模态的ED特性得出结论（情景2a(iii)）。此结论同样适用于作为非靶标生物的哺乳动物。在生态毒理学部分，对于所有受试水生物种的毒性数据，关于潜在内分泌干扰特性，对于除哺乳动物以外的非靶标生物，提供了两栖类变态发育试验（AMA，OECD TG 231）和鱼类短期繁殖试验（FSTRA，OECD TG 229），分别用于充分调查氰霜唑通过T和EAS模态的内分泌活性。对于T模态，基于现有信息（包括哺乳动物数据集），可以得出结论，氰霜唑不太可能通过干扰下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴引起内分泌相关效应。对于EAS模态，考虑现有信息（包括哺乳动物数据集），无法就氰霜唑是否可能通过干扰下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴引起内分泌相关效应得出结论（数据缺口）。

附录C：使用的化合物代码

氰霜唑（Cyazofamid）的IUPAC名为4-chloro-2-cyano-N,N-dimethyl-5-p-tolyl-1H-imidazole-1-sulfonamide，SMILES表示为CN(C)S(=O)(=O)n1c(c(Cl)nc1C#N)c1ccc(C)cc1，InChiKey为YXKMMRDKEKCERS-UHFFFAOYSA-N。