挑战历史关联，让女性安心：辅助生殖技术后多发性硬化症复发风险的更新荟萃分析

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Challenging Historical Associations and Reassuring Women: An Updated Meta-analysis of Multiple Sclerosis Relapse Risk Following Assisted Reproductive Technology

　　

摘要

**背景** 既往研究表明，辅助生殖技术（ART）可能会增加多发性硬化症女性患者（WwMS）的复发率。我们进行了一项更新的系统综述和荟萃分析，以明确ART对多发性硬化症复发风险的影响，并评估ART是否与先前健康女性的新发多发性硬化症相关。

**方法** 遵循PRISMA指南，我们检索了四个数据库，截至2026年5月。评估ART后复发风险或ART后新发多发性硬化症的队列研究、病例对照研究和病例系列研究（纳入>5名参与者）均符合入组标准。采用随机效应荟萃分析汇总校正后的比数比（aRR），并进行预设的亚组分析和敏感性分析。采用Newcastle-Ottawa量表评估偏倚风险。

**结果** 12项研究（其中11项质量良好），包括四项全国队列研究，符合纳入标准。10项研究评估了复发风险（n=680），2项评估了新发多发性硬化症风险（n=586,656）。我们发现复发风险无统计学显著性，异质性极小（95% CI 0.85–1.39；I2=4.6%）。在生育治疗期间未接受疾病修饰治疗（DMTs）的女性中，使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或GnRH拮抗剂方案，均未观察到风险显著增加。通过ART成功妊娠的女性复发次数显著减少（aRR 0.50，95% CI 0.29–0.84）；ART失败者复发风险呈非显著性增加趋势（aRR 1.31，95% CI 0.96–1.79）。2项研究表明ART与多发性硬化症新发风险增加无关。

**解释** 当代证据表明，ART并不独立增加WwMS的复发风险，也不会增加新发多发性硬化症的风险。这些发现支持个性化的生育咨询，重点关注优化疾病控制，而非劝阻患者使用ART。需要进行前瞻性研究。

**引言**

多发性硬化症（MS）是一种主要影响中枢神经系统的慢性、神经退行性和免疫介导性疾病（Houtchens, 2024）。据估计，2020年全球有约280万人受影响，较2013年增长了30%（Walton et al., 2020）。教科书上的女性与男性比例为3:1，但根据2018年的一项丹麦分析，近年来这种性别差异正在扩大（Koch-Henriksen et al., 2018）。多发性硬化症的高峰发病年龄通常在20至45岁之间，因此育龄期女性更易患此病（Sparaco et al., 2023）。历史上，有生育能力的多发性硬化症患者被建议不要怀孕，因为人们认为——但未经证实——怀孕会影响生育能力（Houtchens, 2024）。最终，证据证实，虽然多发性硬化症对生育能力没有直接影响，但共存的中枢神经系统残疾和疲劳，以及与其他疾病的高共病率（如自身免疫性甲状腺炎（Gautam et al., 2023）和较高级别的子宫内膜异位症（Zizolfi et al., 2023）），加上性功能障碍以及患有慢性病所带来的心理影响，可能会间接阻碍女性实现妊娠（Houtchens, 2024, Oreja-Guevara et al., 2024）。

在许多情况下，WwMS本人选择放弃怀孕（Moberg et al., 2020），因为77%的葡萄牙育龄期WwMS报告称，她们的诊断使她们重新考虑了计划的怀孕次数（Carvalho et al., 2026）。这源于对未来残疾、MS病情进展或无法照顾孩子的担忧（Houtchens, 2024, Carvalho et al., 2026）。令人欣慰的是，大量研究表明，怀孕的WwMS的长期多发性硬化症结局可以得到改善，尤其在妊娠第三孕期疾病活动度明显降低（Trabaud et al., 2026, Krysko et al., 2023）。此外，报告表明，较低的扩展残疾状态量表（EDSS）评分与WwMS至少怀孕一次有关（Lorefice et al., 2022, MB et al., 2010）。

多年来，许多WwMS从受孕到分娩过程大多顺利，且新生儿健康，2024年一项丹麦队列研究纳入了2492名由WwMS所生的儿童，其疾病活动度显示不良新生儿结局无统计学显著升高（Houtchens, 2024, Andersen et al., 2024）。2018年一项对590名丹麦多发性硬化症患者的在线调查显示，约一半人计划在未来组建家庭，其中25%的WwMS希望在诊断后2年内生育（Rasmussen et al., 2018）。自2018年以来，随着更安全、更有效的疾病修饰治疗（DMTs）的出现，这些数据可能已经发生了变化，这有效地鼓励了更多WwMS生育。因此，在临床日常实践中，关于计划生育、生育咨询和辅助生殖技术（ART）作用的讨论变得越来越重要。

有必要确定生育能力，以评估是否需要ART，尤其是因为MS诊断后女性计划受孕的年龄有所增加，2022年由Bove等人撰写的一篇综述文章建议在无保护性交超过12个月时进行更早期的评估，特别是对于35岁以上的WwMS（Houtchens, 2024, Bove and Houtchens, 2022）。目前市场上最常见的ART类型包括宫腔内人工授精（IUI）、体外受精（IVF）及其主要亚型卵胞浆内单精子注射（ICSI），以及卵子冷冻保存。幸运的是，WwMS与健康对照组具有同等的足月妊娠能力，比较数据显示，在标准药物卵巢刺激后，多发性硬化症队列与对照组的活产结局统计学上相当（分别为22%和24%）（J?lving et al., 2020）。

多项相互矛盾的研究报告讨论了ART对多发性硬化症复发风险的影响（Sparaco et al., 2023, Oreja-Guevara et al., 2024, Mullan et al., 2025）。较早的研究倾向于显示较高的年化复发率（ARR），而较新的研究则未如此（Hellwig et al., 2008, Michel et al., 2012）。2020年由Bove等人进行的一项荟萃分析建议，ART后3个月的多发性硬化症复发风险较之前的12个月有所增加（Bove et al., 2020），这一结论也得到2023年文献综述的支持（Sparaco et al., 2023）。该荟萃分析的局限性包括样本量较小（81例）以及大多数受试者在ART前未接受DMTs，这引发了关于选择偏倚和治疗缺乏所致的混杂因素的担忧（Hsu and Bove, 2024）。最终，较大的研究进行了开展，结果显示了相互矛盾的发现（Mainguy et al., 2022, Graham et al., 2023）。关于ART与MS的另一个重要议题是，ART是否能在先前健康的人群中诱发多发性硬化症的发展。2015年和2016年的病例报告显示了两种罕见的多发性硬化症病例和一例在ART后急性发作的瘤样脱髓鞘病变病例，其临床表现呈急性出现（Ladwig et al., 2016, Vaknin-Dembinsky et al., 2015）。综上所述，这些不一致之处，加上在2020年最新的基于病例系列的荟萃分析（Bove et al., 2020）之后新发布的队列研究（Mainguy et al., 2022, Graham et al., 2023, Von Kappelgaard et al., 2026, Houtchens et al., 2025）的发布，促使我们有必要更新当前关于寻求生育治疗的WwMS中ART安全性的认识。

因此，本荟萃分析旨在汇总迄今为止发表的所有数据，以确定ART治疗后多发性硬化症复发是否更为常见。我们还旨在通过比较影响ART治疗后复发率的因素，为神经免疫学家和产科医生进行风险分层提供指导。最后，利用人群水平数据，我们计划确定ART是否与先前健康女性的新发多发性硬化症相关。

**方法片段**

本系统综述和荟萃分析的报告遵循《系统综述和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）声明的标准（Page et al., 2021）。我们已在PROSPERO上前瞻性地注册了本综述的方案，注册号为CRD420251183980。

**已识别的研究**

在筛查1276项研究并应用我们的纳入标准后，共纳入12项研究（Michel et al., 2012, Mainguy et al., 2022, Graham et al., 2023, Von Kappelgaard et al., 2026, Houtchens et al., 2025, Correale et al., 2012, Mainguy et al., 2025, Arabipoor et al., 2024, Laplaud et al., 2007, Salehi et al., 2018, Kopp et al., 2023, Hellwig et al., 2009）——见图1。根据PRISMA声明，全文筛查后排除的研究列表已附后。

**讨论**

据我们所知，本工作代表了迄今为止关于ART程序后复发风险和多发性硬化症发病风险的最新系统证据综合。本研究支持ART对寻求生育治疗的WwMS而言在复发风险方面是安全的，无论使用GnRH激动剂还是拮抗剂进行卵子刺激。此外，无论是否在生育治疗期间继续使用DMTs，我们的分析中均未发现显著风险。关键的是，

**伦理考量** 不适用。

**参与同意** 不适用。

**发表同意** 不适用。

**资助声明** 本研究未获得任何公共、商业或非营利部门资助机构的专项资助。

**数据声明** 本研究中产生或分析的所有数据均已包含在本综述中引用的已发表文章中。未产生额外的原始数据。

**声明生成式AI和AI辅助技术在稿件准备过程中的使用** 我们使用了AI辅助软件"Grammarly"进行语法检查和标点确认。未使用生成式AI。

**作者贡献**

Mohamed I. Mohamed：概念化、数据整理、调查研究、方法学、项目管理、资源、软件、验证、可视化、撰写——初稿、撰写——审阅与编辑

Monica Youssef Thabet：数据整理、调查研究、资源、软件、撰写——初稿

Nada Nasr：概念化、方法学、验证、撰写——审阅与编辑、监督

Mona AF Nada：概念化、方法学、验证、撰写——审阅与编辑、监督

**资金来源** 本研究未获得任何公共、商业或非营利部门资助机构的专项资助。

**未引用的参考文献**

（Covidence系统综述软件 2026）

**CRediT作者贡献声明**

Mohamed I. Mohamed：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、软件、资源、项目管理、方法学、调查研究、正式分析、数据整理、概念化。

Monica Youssef Thabet：撰写——初稿、软件、资源、调查研究、数据整理。

Nada Nasr：撰写——审阅与编辑、验证、方法学、概念化。

Mona AF Nada：撰写——审阅与编辑、验证、监督、方法学。

**利益冲突声明** 作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本论文中报告的工作。

**致谢** Mohamed I. Mohamed感谢Noor Shinawy女士和Rana Sameh女士在数据收集期间提供的宝贵贡献和帮助。

**作者信息**

Mohamed I. Mohamed | Monica Youssef Thabet | Nada Nasr | Mona AF Nada

埃及亚历山大市亚历山大大学医学院