丘脑室旁核在人类延迟回忆过程中区分威胁与安全感线索

《Neurobiology of Learning and Memory》：The paraventricular nucleus of the thalamus differentiates threat and safety cues during delayed recall in humans

　　

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  人类PVT在威胁学习期间未能区分CS+和CS-。
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  人类PVT在一周后的早期回忆期间能够区分CS+和CS-。
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  预期评分而非EDA在一周后能够区分CS+和CS-。
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  独立样本显示PVT从习得阶段到消退阶段呈下降趋势。

引言

适应性行为需要具备在较长时间尺度上编码、存储并随后检索威胁相关经验的能力。这些过程的障碍与神经精神疾病有关，尤其是在创伤后应激障碍（PTSD）中，威胁记忆的持续和检索导致创伤事件发生后长期存在的持续痛苦（Brewin, 2011; Desmedt et al., 2015）。研究已广泛阐述了威胁记忆习得和短期检索的神经机制（LeDoux, 2000; Tovote et al., 2015）。然而，对于支持人类延迟威胁记忆回忆的神经回路知之甚少（Do Monte et al., 2016; Maddox et al., 2019）。因此，理解延迟威胁记忆回忆的神经架构对于阐明威胁记忆如何在初始学习情境之外被维持、检索和更新至关重要。

动物研究越来越多地指出，支持长期或"远程"威胁记忆检索的神经回路是独特的。特别是，啮齿动物研究表明，丘脑的室旁核（PVT）在延迟的但不包括近期的条件化威胁记忆检索期间被招募，表明以PVT为中心的回路在较长的保持间隔后可能变得尤为重要（Do Monte et al., 2016）。PVT位于中线丘脑的背内侧区域（Reeders et al., 2023），并与存储威胁关联和控制威胁反应的区域（如杏仁核和内侧前额叶皮层）有互惠连接，此外还与伤害感受/应激网络（如副桥核、导水管周围灰质和下丘脑）有连接（Kark et al., 2021; Kirouac, 2021; Moga et al., 1995）。

啮齿动物研究表明，PVT损毁、药理学失活或通过光遗传学和化学遗传学技术进行的特定回路操作，会干扰在威胁条件化后>24小时的威胁记忆检索，但不会干扰6小时的检索，这表明PVT是长期威胁记忆检索的关键贡献者（Do-Monte et al., 2015; Li et al., 2014; Padilla-Coreano et al., 2012; Penzo et al., 2015）。在机制上，PVT向中央杏仁核的兴奋性投射促进了长期威胁记忆检索所需的突触增强（Penzo et al., 2015），而与 infralimbic 皮层的互惠相互作用则有助于消退和调控过程（Corbett et al., 2022; Tao et al., 2021）。

尽管来自动物模型证据不断增多，但PVT在人类长期威胁记忆回忆中的作用仍主要未被探索。标准的人类威胁条件化神经成像范式通常在较短的保持间隔内评估威胁记忆，常见的是在24-48小时内（Fullana et al., 2016; Radua et al., 2025），这限制了对较长延迟后重新遇到以前威胁性线索时神经反应的了解。这一差距在临床上是相关的，因为持续的威胁记忆是恐惧相关疾病（如PTSD）的核心（Dunsmoor et al., 2022; Ressler et al., 2022）。然而，人类PVT在延迟威胁记忆回忆期间是否能区分以前的威胁性线索和以前的安全线索仍不清楚。

本研究旨在通过检查人类在延迟威胁记忆回忆期间的PVT活动来弥合这一转化差距。使用经过充分验证的、适应于功能磁共振成像（fMRI）的威胁条件化范式（Milad et al., 2007），参与者于第1天完成威胁习得，于第7天完成延迟威胁记忆回忆。PVT活动使用以背侧中线丘脑为中心的、基于组织学的PVT掩模进行检查（Tetzlaff et al., 2025）。根据动物研究将PVT涉及在延迟检索条件化威胁记忆中的工作，我们检验了PVT活动在延迟回忆期间是否能区分以前被强化的和未被强化的线索，以及这种区分是否在早期延迟回忆中大于初始威胁习得期间。我们假设，与第1天习得期间相比，在较长的保持间隔后重新遇到线索时，PVT活动将显示更强的威胁-安全区分。

章节摘要

参与者

总共招募了55名成年参与者。在排除了19名符合当前神经精神疾病标准者（通过Mini-International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I.进行评估；Sheehan et al., 1998）和3名在知情同意和临床访谈后退出者后，33名合格参与者参加了第1天（19名男性，年龄范围18-58岁，平均年龄29.06 ± 12.20岁）。完整的参与者流程图见补充图1。

在参加第1天的33名参与者中，29名提供了

延迟威胁记忆回忆

• a.
  预期评分

第1天威胁习得：US预期评分支持了显性威胁学习。主要的CLMM CS类型×试验次数的交互作用显著，似然比${\chi }^2$(11) = 28.02, p = 0.003。线性趋势CLMM显示CS+试验的US预期高于CS-试验，b = 3.49, SE = 0.28, z = 12.45, p < 0.001；以及CS类型×试验次数的线性趋势显著，b = 0.59, SE = 0.19, z = 3.13, p = 0.002（图1-上）。见（表1）。

第7天威胁回忆：尽管综合CLMM CS类型

讨论

本研究检查了以PVT为中心的背侧中线丘脑感兴趣区（ROI）在人类延迟记忆回忆期间是否能区分以前的威胁性和安全线索。主要发现是，PVT激活在第7天早期回忆期间的CS+与CS-区分大于第1天习得期间。区分在早期回忆中最强，在晚期回忆中减弱，主要由在未强化的重复线索呈现期间CS+激活的降低所驱动

结论

本研究提供了初步的人类证据，表明以PVT为中心的背侧中线丘脑区域在早期延迟回忆期间能够区分以前的威胁性线索和以前的安全线索。使用经过充分验证的计算机化威胁条件化范式和功能性MRI，我们发现PVT在第7天早期回忆期间的CS+与CS-区分大于第1天习得期间，且这种区分在未强化的重复线索呈现中减弱。在

CRediT作者贡献声明

Cassandra Hayashi：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，调查研究，形式分析，数据整理。Coty Chen：写作 – 审阅与编辑，方法论，数据整理，概念化。Michael A. Yassa：写作 – 审阅与编辑，方法论，资金获取。Tallie Z. Baram：写作 – 审阅与编辑，资源，方法论，资金获取。Victoria B. Risbrough：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，监督，资源，方法论，资金

伦理声明

所有参与者或其法定代表人已获得书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。已尊重参与者的隐私权。

本研究是按照进行研究地点的相关法律、监管框架和指导方针进行的。本研究已获加州大学圣地亚哥分校机构审查委员会批准（批准号：808242）。

资金支持

本研究部分由NIMH P50MH096889资助（MAY, TZB, VBR, DMS）。CH部分由加州大学圣地亚哥分校生命科学院的STARTneuro项目和大学生研究枢纽通过美国国立卫生研究院BP-ENDURE拨款（R25NS119707）支持。本研究还由退伍军人事务部压力和心理健康卓越中心支持（VBR, DMS）。VBR由退伍军人事务部研究职业科学家奖（K6BX006186）支持。来自

未引用参考文献

Andersson, Skare and Ashburner, 2003

Boucsein, W., Fowles, D. C., Grimnes, S., Ben-Shakhar, G., Roth, W. T., Dawson, M. E., Filion, D. L., and Society for Psychophysiological Research Ad Hoc Committee on Electrodermal Measures, 2012

Bouton and Moody, 2004

Iglesias and Flagel, 2021

Lonsdorf, Haaker and Kalisch, 2014

Pliota et al., 2020

Thome, Terpou, McKinnon and Lanius, 2020

利益冲突声明

作者声明他们不存在已知的利益冲突。

致谢

本文是完成Cassandra Hayashi在加州大学圣地亚哥分校认知与行为神经科学学士学位（B.S.）要求的一部分。作者还要感谢研究团队成员Giovanni Castillo和Jacob Ross为数据收集和研究实施做出的宝贵贡献。本文表达的观点是作者的观点，不一定反映

Cassandra Hayashi|Coty Chen|Michael A. Yassa|Tallie Z. Baram|Victoria B. Risbrough|Daniel M. Stout