Na+在Th17/Treg免疫失衡与自身免疫中的作用：SGK1、免疫代谢和表观遗传机制

《European Journal of Immunology》：The Role of Sodium in Th17/Treg Immune Dysregulation and Autoimmunity

自身免疫性疾病构成重大且日益增长的健康负担，尤其在年轻成人中。新兴证据提示，环境和饮食变化可能促进疾病发生。实验研究表明，过量盐摄入可通过诱导致病性促炎性辅助性T细胞17（Th17）并损害抗炎性调节性T细胞（Treg）功能，在体外（in vitro）和体内（in vivo）调节免疫功能，从而促进自身免疫。血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）已被确定为高盐应答中免疫功能的核心介质。此外，免疫代谢改变和表观遗传调节已与高钠条件下的免疫功能障碍相关联。理解炎症过程、免疫代谢和表观遗传调控之间的复杂相互作用，对于解读离子紊乱如何塑造T细胞免疫和疾病至关重要。尽管来自动物模型的强有力证据将钠摄入和离子微环境变化与免疫调节及疾病联系起来，但来自人类研究的证据仍然有限，主要由于队列规模小和方法学限制。本综述全面概述钠诱导的免疫改变，并强调需要更大规模、更标准化的临床研究，以进一步阐明钠和离子微环境变化在自身免疫中的作用。

1 Introduction
自身免疫性疾病是快速增长的健康负担，全球自身免疫患病率年增长接近13%，包括多发性硬化（MS）、类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）等100多种疾病。全基因组关联研究（GWAS）发现多种自身免疫病共享易感位点，提示遗传因素的作用，但环境因素也参与发病。西方饮食中加工食品占主导，高盐是其典型特征。盐或氯化钠（NaCl）为细胞功能和细胞外环境稳态所必需，但世界卫生组织（WHO）建议钠摄入约1500–2000 mg/天（相当于3.75–5 g NaCl），而全球平均盐摄入为10.78 g/天，相当于4310 mg Na⁺/天。尽管过量盐摄入与高血压和心血管疾病相关，但其在免疫反应和自身免疫中的作用仍有争议。本综述探讨高盐饮食（HSD）和离子微环境变化如何影响免疫调节及自身免疫性疾病发生和/或加重，并强调需要更大规模、设计良好的人体研究。

2 The Effect of Salt on Immune Cells
早期体外研究显示Na⁺直接作用于固有免疫和适应性免疫。高NaCl使巨噬细胞释放更多促炎细胞因子，并促进T细胞增殖。皮肤间质Na⁺储存及活化T细胞核因子5（NFAT5）/张力反应性增强子结合蛋白（TonEBP）高渗感应机制被鉴定。2013年研究显示，高盐诱导致病性白细胞介素（IL）-17产生CD4⁺辅助T细胞（Th17），激活NFAT5和血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1），增强Th17分化和致病性，并在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中加重疾病。高盐对Th17的影响具有背景依赖性。此后研究显示，HSD加重狼疮、胶原诱导性关节炎（CIA）、非肥胖糖尿病（NOD）小鼠自身免疫糖尿病和2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导结肠炎，常伴Th17反应增强。盐也影响调节性T细胞（Treg）：高盐激活SGK1损害Treg功能，诱导Th1样Treg，与MS、1型糖尿病（T1D）和IBD相关；高盐在Th17极化条件下可促进Th17样Treg，但这些细胞仍保留抑制功能。前列腺素E受体2（PTGER2）和β-catenin调节高盐下Treg产生干扰素-γ（IFN-γ）和IL-10。PRDM1-S编码B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP1）并调节SGK1，导致Treg功能障碍，PRDM1-SGK1轴被视为MS潜在治疗靶点；PRDM1在致病性Th17中的作用仍有争议。免疫代谢方面，高盐降低巨噬细胞氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解，短期盐挑战可调节人吞噬细胞代谢；高盐扰动Treg线粒体呼吸，抑制Na⁺/Ca²⁺交换体（NCLX）可部分恢复Treg功能。表观遗传方面，Treg短期高盐暴露后功能异常可持续60天，高盐通过Ten-Eleven转位2（TET2）诱导DNA去甲基化，促进滤泡辅助T细胞和系统性红斑狼疮（SLE）自身抗体产生。皮肤Na⁺储存还通过缺氧诱导因子1A（HIF1A）和NFAT5增强抗菌自噬。肠道微生物方面，高盐耗竭乳杆菌，减少吲哚-3-乳酸（ILA），增强Th17，并改变短链脂肪酸（SCFA）产生菌。总体上，盐可能通过适应免疫、固有免疫、代谢和微生物组网络影响免疫调节。

3 The Link to Human Disease
过去十年人体研究结果不一。健康志愿者HSD（>15 g/天，7天）循环促炎单核细胞增加；>12 g/天14天单核细胞呈增加趋势且CCR2表达升高；Mars500模拟中12 g/天阶段单核细胞、IL-6和IL-23增加，IL-10降低。HSD（18 g/天，7天）增加循环IL-17；14 g/天7天使Th17增加、Treg下降；6 g/天14天使Th17增加并伴血压升高。较高盐摄入者Treg IL-10表达降低。小规模研究未一致发现Th17/Treg频率变化，但可见CD69升高，或IFN-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-9和IL-17A升高，IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）降低。Niiranen等交叉设计未发现Th1、Th2和Th17极化细胞因子差异。急性披萨餐约10 g盐使单核细胞氧消耗率（OCR）和线粒体膜电位降低。MS中，单次尿样研究报道高盐与磁共振成像（MRI）病变和复发率正相关，但多次尿样和问卷研究多未发现关联。RA中，部分研究提示高盐增加RA风险，吸烟者更明显；低盐饮食有Th17下降、Treg上升趋势；RA患者钠排泄或尿Na/K比增加与疾病活动相关，但钠排泄并非理想估计。MRI显示RA患者皮肤和肌肉Na⁺增加。SLE数据少且不一致。银屑病中，加盐行为和皮肤Na⁺增加与疾病严重度相关；过敏研究中，钠排泄与IgE和症状评分相关，特应性皮炎皮损Na⁺增加。独立于饮食，炎症和自身免疫中可见皮肤Na⁺积累，²³Na-MRI用于评估感染、高血压及神经炎症中的组织Na⁺。总体而言，人类数据有限且不一致，亟需标准化方法、更大队列和纵向随访。

4 Conclusions/Future Perspectives
实验研究表明，高盐通过促进Th17分化和损害Treg抑制功能使免疫稳态向促炎状态偏移，机制涉及信号通路、免疫代谢和表观遗传调节。盐介导免疫调节可能源于连接细胞代谢、DNA甲基化/染色质重塑和免疫调节的整合网络。许多自身免疫遗传易感标志物可能也是环境响应元件，例如PRDM1特定异构体在MS患者Treg中上调，高盐诱导其表达，PRDM1位点与系统性硬化、SLE和IBD相关。绘制盐响应基因并与自身免疫风险位点整合，可能揭示遗传-环境关系并提供治疗新靶点。盐的作用超出自身免疫：高盐促进na?ve T细胞向Th2分化，增加IL-4并抑制IFN-γ，可能加重过敏。癌症中，高盐可增强CD8⁺ T细胞活化和细胞毒能力，但体内结果不一致；短期高盐暴露抑制实验肿瘤生长，长期暴露促进肿瘤进展并可能诱导免疫耗竭，肿瘤微环境（TME）增加复杂性。将实验观察转化为临床仍具挑战，人类研究不一致主要因小队列和钠摄入测量局限。未来需大规模、纵向临床研究，采用标准化钠测量。