《Molecular and Cellular Neuroscience》：Caloric restriction mimetics rewire the AMPK–mTOR–ULK1 signaling nexus to restore autophagic proteostasis in the aging brain
编辑推荐：
•CRMs 汇聚于 AMPK-mTOR-ULK1 枢纽以恢复神经元蛋白质稳态。•AMPK 激活和 mTORC1 抑制缓解 ULK1 的抑制，从而触发自噬。•持续的 mTORC1 抑制促进 TFEB 驱动的溶酶体生物发生和自噬通量。•CRM 诱导的自噬清除 Aβ、tau、α-突
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CRMs 汇聚于 AMPK-mTOR-ULK1 枢纽以恢复神经元蛋白质稳态。
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AMPK 激活和 mTORC1 抑制缓解 ULK1 的抑制，从而触发自噬。
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持续的 mTORC1 抑制促进 TFEB 驱动的溶酶体生物发生和自噬通量。
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CRM 诱导的自噬清除 Aβ、tau、α-突触核蛋白和突变亨廷顿蛋白聚集体。
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优化的中枢神经系统递送和验证的生物标志物对于临床转化至关重要。
引言
全球预期寿命呈上升趋势，导致 65 岁及以上人口比例不断增长。大脑衰老是阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 和亨廷顿病 (HD) 等神经退行性疾病的主要危险因素 (Hou 等，2019)。衰老的大脑表现出细胞质量控制进行性下降，导致受损蛋白质和细胞器堆积、线粒体功能障碍和氧化应激增加 (Mattson 和 Arumugam, 2018; López-Otín 等，2023a)。这些途径诱发了神经元对年龄相关神经退行性变的易感性。热量限制 (CR) 是一种不导致营养不良而减少能量摄入的饮食方案，是已知最稳健的非遗传性干预手段，可延长包括哺乳动物在内的跨物种寿命和健康寿命 (Fontana 等，2010)。CR 具有强神经保护作用；它增加突触可塑性，降低神经炎症，并改善认知功能 (Fontana 等，2010)。这些益处背后的机制很复杂，但关键汇聚于营养感知通路的调节，具体为腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活、雷瓦霉素靶蛋白 (mTOR) 的抑制，以及随后的自噬诱导 (Madeo 等，2019a)。然而，人类长期严格遵循 CR 具有挑战性。这一局限性增加了对热量限制模拟物 (CRM) 的兴趣，即无需大幅减少热量摄入即可模拟 CR 的生物化学和功能效应的化合物 (Madeo 等，2019a; Ingram and Roth, 2015)。CRM 靶向与 CR 相同的代谢和应激反应通路，使其成为对抗大脑衰老和神经退行性变的有希望的方法 (Madeo 等，2019a; Ingram and Roth, 2015)。
值得注意的是，据报道大脑衰老中存在多种信号和营养感知通路的失调，如胰岛素/IGF-1 信号传导、SIRT1、NAD+ 代谢、FOXO 信号传导和整合应激反应通路 (Madeo 等，2019a; Ingram and Roth, 2015)。此外，AMPK/mTOR/自噬轴已成为大脑衰老过程以及从正常衰老向年龄相关神经退行性变过渡的关键调节因子 (Madeo 等，2019a; Ingram and Roth, 2015; Palmer 等，2025; Garza-Lombó 等，2018)。尽管许多研究单独检查了单个 CRM 或特定信号通路，但将 CRM 介导的 AMPK/mTOR/自噬轴调节与大脑衰老和神经退行性疾病更广泛的病理生理学联系起来的全面综合仍然有限且未完全阐明。本综述总结了目前关于 CRM 如何调节 AMPK/mTOR/自噬轴的见解，评估了它们在神经退行性疾病中的临床前和临床潜力，并突出了这种治疗方法的关键挑战和未来方向。
章节摘要
大脑衰老和神经退行性的分子标志
神经元不同于增殖组织，是长寿的且处于有丝分裂后状态，这使得它们特别容易受到累积分子损伤和质量控制机制缺陷的影响。大脑衰老由原发性分子损伤和继发性细胞维护下降共同驱动。其标志表现为能量代谢受损（线粒体功能障碍）、蛋白质清除丧失（自噬失败）、慢性神经炎症、细胞衰老和神经功能受损
热量限制模拟物
CRMs 被定义为药理学或天然存在的化合物，无需实际减少热量摄入即可复制 CR 的关键代谢和分子效应 (Mari?o 等，2014b)。这些物质主要通过诱导模拟营养缺乏或代谢应激的细胞状态，激活与寿命相关的保守信号通路，从而调节能量代谢、蛋白质稳态和细胞应激抵抗 (Ingram 等，2006)。通过调节这些
大脑衰老中的 AMPK/mTOR/自噬信号网络
AMPK/mTOR/自噬信号网络是控制衰老大脑细胞代谢、能量平衡和蛋白质稳态的关键调节系统 (Alers 等，2012)。在该网络中，AMPK 充当关键的细胞能量传感器，当细胞内能量水平下降时（通常表现为 AMP/ATP 比率升高）被激活 (Hardie 等，2012; Domise 等，2019)。激活后，AMPK 通过重新定向细胞功能以促进代谢适应性
CRM 介导的 AMPK/mTOR/自噬调节的分子机制
CRMs 主要通过调节相互关联的 AMPK/mTOR/自噬信号轴来影响许多生物功能，这是一个关键调节网络，结合了营养可用性、细胞能量状态和蛋白质稳态 (Alers 等，2012; Ferreira-Marques 等，2021; Jafari 等，2024)。尽管不同 CRM 的分子过程独特，但许多交汇于共同的代谢通路，最终增强自噬和细胞应激弹性 (Jafari 等，2024)。一个关键过程
神经退行性疾病模型中 CRM 介导的 AMPK/mTOR/自噬调节
细胞和动物模型证据表明，CRMs 可以通过恢复蛋白质稳态、增强线粒体功能和促进自噬清除有毒蛋白质聚集体，从而影响各种重大神经退行性疾病的进展 (Mari?o 等，2014b; Ferreira-Marques 等，2021; Jafari 等，2024; Lee and Min, 2013; Cantó & Auwerx, 2011b)。这些效应主要通过修饰 AMPK/mTOR/自噬信号网络来介导，该网络控制
转化景观：从临床前模型到临床应用
大量实验证据证实了 CRMs 在大脑衰老和神经退行性疾病中的神经保护效应 (Trisal and Singh, 2024; Passi 等，2026; Lee and Min, 2013; Cantó & Auwerx, 2011b)。利用体外和动物模型的临床前研究一致表明，药理学调节营养感知通路可增强神经元弹性并减少神经退行性变 (Trisal and Singh, 2024; Dorling 等，2020)。在
基于 CRM 的治疗面临的挑战和未来方向
几个相互关联的挑战阻碍了 CRMs 在大脑衰老和神经退行性疾病中的临床转化，需要药代动力学优化、安全性验证、生物标志物开发和个性化策略方面的协调努力 (Saraiva 等，2016; Yu 等，2024)。一个关键的药代动力学限制是许多天然来源的 CRMs（如白藜芦醇和其他多酚）生物利用度低且血脑屏障通透性受限。这些化合物通常经历
结论
现有证据表明，CRMs 通过协调调节 AMPK/mTOR/自噬信号轴来发挥许多神经保护和抗衰老作用。通过激活 AMPK 并抑制 mTORC1 活性，CRMs 促进自噬通量，促进清除大脑衰老期间积累的受损蛋白质、功能障碍线粒体有毒蛋白质聚集体。自噬的恢复有助于改善线粒体质量控制，减少氧化
CRediT 作者贡献声明
Hosam Al-Jehani: 写作–审阅与编辑，写作–原稿。Hayder M. Al-Kuraishy: 写作–审阅与编辑，写作–原稿，概念化。Ahmed M. Abdelaziz: 写作–审阅与编辑，写作–原稿，概念化。Ahmed A. Mohamed: 写作–原稿，概念化。Arafa Musa: 写作–审阅与编辑。Omar Mohamed Abdu Mursy: 写作–审阅与编辑，写作–原稿，概念化。Gaber El-Saber Batiha: 写作–
资助
本研究未收到公共、商业或非营利部门资助机构的任何特定拨款。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本论文报告的工作。
Hosam Al-Jehani|Hayder M. Al-Kuraishy|Ahmed M. Abdelaziz|Ahmed A. Mohamed|Ahmed M. Mamdoh|Arafa Musa|Omar Mohamed Abdu Mursy|Gaber El-Saber Batiha
