通过引入gp41口袋结合残基Ile124优化脂肽LP-98，增强对HIV耐药突变株的融合抑制活性

《Molecular Therapy》：Novel HIV fusion-inhibitory lipopeptides exhibit dramatically improved activity against resistant mutants

　　LP-98 是一种强效的 HIV 融合抑制性脂肽，但对耐药突变株的活性降低。在本研究中，我们在 LP-98 的 N 端引入不同长度的 gp41 口袋结合序列，合理设计了一系列新型脂肽。研究发现，单个口袋插入残基 Ile124 对抗 HIV 活性起关键决定作用，而额外引入口袋插入残基 Trp120 和 Trp117 则导致脂肽活性大幅降低。LP-101 和 LP-108 表明，Ile124 修饰的脂肽在维持或增强 LP-98 对不同 HIV 和 SIV 毒株抑制活性的同时，对耐药突变株的效力显著提高。在 HIV 感染的人源化小鼠和 SIV 感染的食蟹猴中，LP-101 均能有效抑制病毒复制至检测限以下。在机制方面，Ile124 修饰的脂肽与靶标模拟肽 N44 的结合亲和力大幅提高。我们解析了 LP-101 与 N44 结合的晶体结构，揭示了其 N 端残基更深入地插入 gp41 口袋，与靶标位点形成更强的相互作用。分子动力学模拟也表明，其灵活的 N 端使其能够自适应结合野生型和耐药突变株，且结合自由能有所改善。因此，我们的数据阐明了该类 HIV 融合抑制剂的结构-活性关系，并为药物开发提供了新的候选化合物。