《The Journal of nutrition, health and aging》：Frailty-Related Metabolic Signature in the Association Between Frailty and Coronary Artery Disease: Modification by Genetic Susceptibility
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摘要翻译：背景：衰弱与冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）风险增加相关，但衰弱-CAD关联背后的循环代谢特征及其与遗传易感性的交互作用仍不清楚。本研究旨在识别衰弱相关代谢特征，评估其在衰弱-CAD关联中的估计中介效应，并检验
摘要翻译：背景：衰弱与冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）风险增加相关，但衰弱-CAD关联背后的循环代谢特征及其与遗传易感性的交互作用仍不清楚。本研究旨在识别衰弱相关代谢特征，评估其在衰弱-CAD关联中的估计中介效应，并检验其与遗传风险的交互作用。方法：研究人员分析了英国生物银行（UK Biobank）中基线无CAD的223,907名参与者。采用五组分表型模型定义衰弱。在具有核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）代谢组学数据的122,959名参与者中，将169种代谢物对衰弱评分进行回归，以识别衰弱相关代谢物。使用弹性网络回归（elastic net regression）推导代谢特征，并采用Cox比例风险模型估计其与新发CAD的关联。通过中介分析和交互作用分析，评估代谢特征的中介效应及其与多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）的交互作用。结果：在中位随访14.8年期间，共发生17,551例CAD事件。衰弱与较高的CAD风险相关（风险比[hazard ratio, HR] 1.78；95%置信区间[confidence interval, CI] 1.59–1.99）。包含36种代谢物的衰弱相关特征在衰弱-CAD关联中的估计中介比例为18.5%（95% CI 15.7–21.7）。代谢特征与CAD的关联在乘法尺度上随PRS分层而变化，而具有高PRS和高代谢特征水平的参与者表现出最高的联合CAD风险（HR 3.48；95% CI 2.95–4.11）。结论：衰弱相关代谢改变可能部分解释衰弱-CAD关联，且该关联随遗传易感性而变化。整合衰弱、代谢和遗传信息可能有助于更全面地理解心血管风险。
衰弱相关代谢特征、遗传易感性与冠状动脉疾病风险的关联研究解读
一、研究背景与目的
冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）仍是全球死亡和伤残调整生命年的主要贡献因素。衰弱（frailty）以生理储备下降和对应激源脆弱性增加为特征，与CAD、功能残疾和死亡等不良结局相关。由于衰弱具有潜在可干预性，理解衰弱与CAD的关系对心血管预防和风险评估具有重要意义。然而，衰弱-CAD关联背后的循环代谢特征尚未被充分阐明。代谢组学是刻画与衰弱和心血管疾病相关的循环代谢模式的有效方法，既往流行病学研究已发现若干与衰弱及新发CAD均相关的循环代谢物，但衰弱相关代谢模式在统计学上多大程度解释衰弱-CAD关联仍不明确。此外，遗传易感性是CAD的公认危险因素，既往研究提示衰弱-CAD关联可能随遗传易感性不同而变化，但衰弱相关代谢谱与CAD的关联是否同样随遗传易感性水平变化尚不清楚。为此，研究人员开展本研究，旨在推导衰弱相关代谢特征，评估其与新发CAD的关联，检验该代谢特征在衰弱-CAD关联中的统计学中介程度，并从乘法尺度和加法尺度检验衰弱及代谢特征与CAD的关联是否随遗传易感性变化。
二、研究设计与方法概述
研究数据来源于英国生物银行（UK Biobank），这是一项前瞻性队列研究，在2006至2010年间招募约502,128名参与者。经过排除缺失协变量或随访数据、缺失衰弱数据、基线已患CAD以及缺乏遗传信息的个体后，共223,907人纳入衰弱相关分析；进一步排除无代谢组学数据的个体后，代谢组学子队列包含122,959人。衰弱采用Fried等提出的五组分表型模型评估，包括体重下降、耗竭、步速缓慢、握力低和体力活动低，并根据符合标准数目分为衰弱（≥3项）、衰弱前期（1–2项）和非衰弱（0项）。CAD根据国际疾病分类第九版（ICD-9：410–414）和第十版（ICD-10：I20–I25）定义，并结合自我报告、初级保健记录和死亡登记等多源数据确定。遗传易感性采用UK Biobank标准多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）（数据字段26227），按PRS五分位数分为低、中、高三组。代谢组学数据来自非空腹乙二胺四乙酸（EDTA）血浆样本的核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）波谱分析，共纳入169种直接定量代谢物。统计分析分三步构建衰弱相关代谢特征：首先，将169种代谢物分别对连续衰弱评分进行多变量线性回归，采用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）控制多重检验，保留FDR调整后P<0.05的代谢物作为候选；其次，采用弹性网络回归（elastic net regression）处理代谢物间共线性并筛选特征，数据集按衰弱状态随机分为训练集（70%）和测试集（30%），弹性网络混合参数α预设为0.5，惩罚参数λ通过10折交叉验证按一倍标准误规则选取；最后，以弹性网络回归系数为权重计算每位参与者的代谢特征加权和并标准化为z评分。随后采用Cox比例风险模型估计衰弱、代谢特征与CAD的关联，采用中介分析评估代谢特征在衰弱-CAD关联中的中介比例，并通过乘法（似然比检验）和加法（相对超额风险比[RERI]）两种尺度检验与PRS的交互作用。研究还进行了多项敏感性分析，包括排除随访前2年内发生CAD者、排除基线心血管疾病者、构建加权衰弱评分以及竞争风险模型。
三、主要研究结果
1. 基线特征：主队列共223,907名参与者，中位随访14.75年，7.8%发生CAD。其中衰弱组1,901人（0.8%）、非衰弱组157,643人（70.4%）、衰弱前期组64,363人（28.7%）。与非衰弱和衰弱前期者相比，衰弱组女性比例更高，BMI更高，整体健康评级更差，家庭收入更低，睡眠质量更差，饮酒模式更不健康，饮食评分更低。
2. 衰弱相关个体代谢物与代谢特征：经FDR校正后，169种代谢物中有162种与衰弱评分显著相关，其中7种为正相关、155种为负相关。将这162种代谢物纳入弹性网络回归后，最终模型保留36种非零系数代谢物，构成衰弱相关代谢特征，涵盖氨基酸、胆固醇亚类、脂肪酸、磷脂、总脂质、糖酵解相关代谢物、体液平衡标志物和炎症标志物。代谢特征的正向系数主要由单不饱和脂肪酸、糖蛋白乙酰化（GlycA）和超小极低密度脂蛋白（VLDL）中的磷脂驱动；负向系数主要由亚油酸、乳糜微粒和极大VLDL中的胆固醇酯、白蛋白和omega-3脂肪酸贡献。代谢特征与衰弱评分在训练集（r=0.197, P<0.001）和测试集（r=0.206, P<0.001）中均显著相关。
3. 衰弱、代谢特征与CAD发病风险：在完全调整模型中，与无非衰弱组相比，衰弱前期组CAD的HR（95% CI）为1.25（1.21–1.29），衰弱组为1.78（1.59–1.99）；衰弱评分每增加1分，CAD风险增加21%。代谢特征每增加一个标准差，CAD风险增加19%（HR=1.19, 95% CI 1.17–1.22）。与低代谢特征水平者相比，高代谢特征水平者CAD的HR为1.65（95% CI 1.54–1.78），中等水平者为1.23（95% CI 1.15–1.31）。在构成代谢特征的36种代谢物中，有12种与衰弱正相关且与CAD风险正相关，6种与衰弱负相关且与CAD风险负相关。
4. 中介分析：代谢特征在衰弱评分与CAD关联中的估计中介比例为18.5%（95% CI 15.7–21.7）。个体衰弱成分的中介比例范围为10.5%（步速缓慢）至29.3%。单个代谢物的中介估计差异较大，白蛋白、肌酐、组氨酸、葡萄糖和葡萄糖-乳酸盐的中介比例在0.0001至0.025之间，而GlycA、脂肪酸不饱和度、单不饱和脂肪酸、中HDL磷脂及若干脂质相关指标的中介估计在0.001至0.127之间。在成分层面，体重下降表现出独特的代谢模式，与较低GlycA水平和较高脂肪酸不饱和度相关，而大多数其他衰弱成分则呈相反方向。
5. 与遗传易感性的交互作用：在乘法尺度上，衰弱状态与CAD的关联在不同PRS分层间存在差异（交互P<0.001），在较低PRS参与者中相对关联更强。个体衰弱成分中，仅步速缓慢与PRS存在明确的乘法交互证据（交互P<0.001）。在加法尺度上，衰弱前期与中等PRS之间存在正相加交互（RERI=0.16, 95% CI 0.03–0.28），其余衰弱-PRS组合未见明确相加交互。代谢特征与CAD的关联在乘法尺度上同样随PRS分层变化（交互P<0.001）；在加法尺度上，中等PRS和高代谢特征水平者之间存在正相加交互（RERI=0.32, 95% CI 0.06–0.58）。联合分析显示，高PRS且高代谢特征水平者CAD风险最高（HR=3.48, 95% CI 2.95–4.11）。
6. 敏感性分析：排除随访2年内发生CAD者、排除基线心血管疾病者以及采用竞争风险模型后，结果保持一致。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究中识别的衰弱相关代谢特征涵盖多种生物标志物类别，其中介比例约18.5%。既往利用UK Biobank NMR代谢组学的研究也发现了与衰弱相关的多种生物标志物，包括GlycA、肌酐及若干脂蛋白相关指标，本研究结果与之一致。中介效应可能反映多个重叠的生理过程：低白蛋白与营养状态差、衰弱和肌肉减少症相关；组氨酸等氨基酸改变与肌肉减少表型和身体功能有关；肌酐与肌肉质量及肾功能相关；GlycA是系统性炎症标志物；多种脂肪酸、磷脂和脂蛋白相关指标也参与了中介估计。成分特异性分析显示体重下降的代谢模式与其他衰弱成分相反，可能反映体重下降是异质性表型。单不饱和脂肪酸和支链氨基酸与衰弱及CAD的关联方向相反，提示这些代谢物的作用取决于更广泛的代谢和临床背景，而非简单的单向通路。
遗传易感性的修饰作用方面，衰弱及代谢特征与CAD的关联在乘法尺度上随PRS分层变化，在较低PRS下相对关联更强；加法交互仅在部分层次（衰弱前期与中等PRS、中PRS与高代谢特征）中观察到。高PRS和高代谢特征者CAD风险最高，应理解为高联合风险状态而非简单的协同效应。
研究结论：研究人员识别出一种与新发CAD相关的衰弱相关代谢特征，并发现衰弱及其代谢特征与CAD的关联随遗传易感性而变化。这些发现强调了功能、代谢和遗传信息对刻画CAD风险的互补贡献，并支持整合这些信息以更全面地评估老年人心血管风险。
研究的优势包括大样本量、长随访、广泛的代谢组学谱以及中介分析与乘法、加法交互分析的整合。局限性包括：衰弱评估基于UK Biobank中可用的改良Fried表型；相当比例原始队列被排除，可能影响代表性；衰弱和代谢物均在基线测量，无法确定时间顺序和因果中介；残余混杂和反向因果难以完全排除；个体代谢物的生物学解释主要基于既往文献，未进行正式通路和组织特异性分析；PRS交互仅表示统计学效应修饰，不能作为生物学交互的直接证据。
