人类肠道微生物的史前全球共迁移及在工业化人群中的消失

《Nature》：Prehistoric global migration of vanishing gut microbes with humans

　　

肠道微生物组对健康至关重要，并深受生活方式影响¹。许多常见于非工业化人群的微生物在工业化人群中正在消失或已灭绝^2,3,4,5,6。研究哪些微生物长期定植于人类肠道并可能已与人类共同进化^2,7,8，可为理解微生物多样性丧失如何影响人类健康提供见解。然而，微生物进化的遗传复杂性以及肠道微生物组组成的可塑性，使得解析这些长期关联的进化历史颇具挑战。在此，研究人员对玻利维亚Tsimane园艺人群进行了深度宏基因组测序，并将其肠道微生物组与坦桑尼亚Hadza狩猎采集者的进行比较³。这两个人群的祖先已分离数万年，他们共享1,231种微生物物种，其中大多数在工业化人群中罕见或不存在。对636个共享物种的种群遗传学分析揭示出与史前人类共同迁移一致的微生物分化和基因流模式，估计的分歧时间大致与人类迁出非洲及进入美洲的时间吻合。研究结果表明，多样化的肠道微生物组与人类在全球范围内共同迁移，并持续了数千年。然而，其中许多物种如今正从工业化人群中消失，其对人类健康的影响仍不确定。

肠道微生物组对健康至关重要，且受生活方式强烈影响。许多在非工业化人群中常见的微生物在工业化人群中正消失或已灭绝，因此识别哪些微生物长期定植于人类肠道并可能已与人类共同进化，对理解微生物多样性丧失的健康后果十分关键。然而，微生物进化中频繁的同源重组使传统系统发育方法难以区分古代共迁移与其他种群结构因素，且现有菌株水平分析偏向工业化人群，阻碍了对祖先共迁移候选类群的推断。为解决这些问题，研究人员利用祖先分离数万年的两个当代非工业化人群——玻利维亚Tsimane园艺人群和坦桑尼亚Hadza狩猎采集者，开展了深度宏基因组测序和种群遗传学分析。

研究人员对Tsimane人群133份粪便样本进行了深度宏基因组测序（中位深度31.9 Gb），恢复出12,746个宏基因组组装基因组（MAGs），代表1,408种细菌和古菌，并与Hadza人群已有的32,034个MAGs进行比较。两个人群共享1,231种微生物，其中60.2%在工业化人群中罕见或缺失。对636个共享物种的种群遗传学分析显示，微生物分化和基因流模式与史前人类共同迁移一致，估计分歧时间大致与人类迁出非洲和进入美洲的时间吻合。这表明多样化肠道微生物组曾与人类在全球范围内共同迁移并持续了数千年，但许多此类物种正在工业化人群中消失，其健康后果尚不确定。该研究发表于《Nature》。

研究采用的主要关键技术方法包括：对粪便样本进行深度宏基因组测序；利用METABAT2分箱和CheckM评估基因组质量，GTDB-Tk进行物种分类；使用dRep计算两两平均核苷酸一致性（ANI）；基于相同基因比例和隐马尔可夫模型识别克隆菌株并校正重组；构建核心基因组SNV目录，通过同义位点相同片段长度（L99）估计基因流时间；使用Moments进行群体分化推断。样本队列包括Tsimane（玻利维亚，2009年和2012-2013年）和Hadza（坦桑尼亚，2013-2014年），并纳入了来自亚洲、欧洲和北美洲的公开MAGs。

测序与基因组恢复：通过深度测序、组装和分箱，研究人员从Tsimane样本中恢复12,746个MAGs，代表1,408种细菌和古菌，并与Hadza的同类基因组比较，以量化物种分化。

Tsimane与Hadza共享许多物种：87.4%的Tsimane物种也存在于Hadza，其中60.2%在工业化人群中罕见或缺失。对636个共享物种的MAGs进行ANI比较显示，同一种群内基因组平均相似度略高于种群间（平均F_ST=0.10），但差异很小，提示大部分菌株多样性早于地理隔离。

近期菌株共享减少：以>10%相同基因界定近期克隆谱系，发现7.8%的MAG对为克隆相关，其中93.8%发生在同一种群内；85.6%的共享物种在Tsimane和Hadza之间没有近期共享。少数高共享物种（如Akkermansia muciniphila、Bacteroides ovatus）的MAGs也广泛存在于全球工业化人群中，提示这些物种可能通过近代与其他人群的接触而引入。

经水平基因转移的基因流减少：通过比较同义位点相同片段长度（L₉₉），大多数物种在Tsimane-Hadza间的L₉₉短于种群内，表明近期基因流受限；而亚洲-北美、欧洲-北美等工业化人群之间的L₉₉差异较小，说明工业化人群间基因流障碍较弱。

分歧时间与人类迁移镜像：利用L₉₉长度估计种群分离时间，Tsimane-Hadza微生物组遗传隔离的中位时间约17,090年，介于人类迁出非洲（约60–70 ka）和美洲定居（约16–23 ka）的时间范围。使用Moments的独立方法对15个物种进行的推断也支持古代群体分离。

讨论部分指出，数百种共生菌在人类肠道中持续了数万年，并随人类迁移在全球传递。许多这类物种属于VANISH类群（在工业化社会中波动且/或与工业化人类负相关的类群），其缺失可能由工业化人群中的广泛丢失所致；BloSSUM类群（在城市化或现代化社会中大量繁殖或被选择的类群）显示跨工业化和非工业化人群的菌株共享，可能源于工业化人群向Tsimane和Hadza的传播；第三类StIL（独立于生活方式的稳定类群）在不同生活方式中均普遍存在，并带有Tsimane-Hadza隔离信号，与史前共迁移一致。工业化人群间的持续交流可能削弱了共迁移信号。研究强调，关注未受工业化影响的当代人群有助于揭示人类早期历史上的长期宿主-微生物组关联，并需要遵循伦理实践、与当地社区合作。研究结论翻译为：研究结果表明，多样化的肠道微生物组曾与人类在全球范围内共同迁移并持续了数千年；然而，许多这类物种如今正从工业化人群中消失，其对人类健康的影响仍不确定。重新引入这些物种可能有助于恢复与人类生物学共同进化的微生物功能，从而改善健康，但需要研究人员、伦理学家和原住民社区之间进行包容性对话。