《Nature Neuroscience》：Alzheimer’s disease target and drug discovery by leveraging multiomics and electronic health data
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尽管阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的基因组数据大量产生，但其向治疗的转化仍然滞后。研究人员应用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）对多个AD全基因组关联研究（genome-wide associ
尽管阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的基因组数据大量产生，但其向治疗的转化仍然滞后。研究人员应用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）对多个AD全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）及功能多组学数据集进行分析以提名可成药靶点，在欧洲裔个体中识别出19个靶点，在非洲裔个体中识别出7个靶点。其中包括环氧化物水解酶2（epoxide hydrolase 2, EPHX2），研究人员识别出其保护性错义变异p.Arg287Gln。在AD患者诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPS cell）来源神经元和脑类器官中的实验验证了p.Arg287Gln通过降低EPHX2及磷酸化tau（phosphorylated tau, pTau）-181水平发挥保护作用。对EPHX2的药理抑制改善了5xFAD小鼠AD模型的认知表现。最后，研究人员利用111,680名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者的电子健康数据，识别出12种与AD发病率降低相关的药物，包括靶向ADRA1A的trazodone和靶向GABBR1的baclofen。因此，整合多组学数据、功能验证与电子健康数据可为AD治疗提供新策略。
研究背景方面，AD及AD相关痴呆是全球重大健康挑战，预计到2050年全球约1.5亿人患病。AD临床试验失败率高达99.6%，过去二十年仅lecanemab和donanemab两款疾病修饰药物获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。AD高度可遗传，遗传支持靶点可使药物开发成功率翻倍，但AD测序计划与神经影像计划产生的大量遗传和基因组数据尚未被充分用于指导疾病修饰疗法开发。从多族群系统识别遗传风险因素、利用真实世界电子健康数据开展假设检验具有重要潜力。真实世界患者数据可提供大样本与临床因素校正，支持AD及AD相关痴呆有效疗法快速筛选。因此，研究人员认为整合广泛遗传数据与真实世界患者数据，有望提升AD疾病修饰药物靶点与治疗的发现概率。该研究发表于《Nature Neuroscience》。
主要关键技术方法方面，研究人员构建基因组表型组关联分析框架：一是基于3个蛋白数量性状位点（pQTL）与9个表达数量性状位点（eQTL）数据，针对1229个可成药蛋白，使用7个AD GWAS汇总数据开展MR分析并构建阿尔茨海默病MR评分（alzMR score）；二是利用健康人与AD患者iPS细胞来源神经元、脑类器官及5xFAD转基因小鼠开展功能验证；三是基于111,680名MCI患者真实世界数据开展药物组关联研究（DWAS），以1:1倾向得分匹配控制年龄、性别、种族与合并症，评估210种高频处方药。
研究结果部分，首先是An AD drug target compendium。研究人员通过MR分析从1229个可成药蛋白中筛选仪器变量，使用5种MR模型，得到欧洲裔73个潜在靶点、非洲裔7个 suggestive 靶点，并建立alzMR score量化遗传证据强度。其次是Alzheimer’s MR score prioritized druggable targets。研究人员用alzMR score将靶点分为拮抗靶点与激动靶点，欧洲裔中ACE与EIF4E为顶级激动靶点，ADAM10、LACTB、ERCC2、EPHX2、EGFR为顶级拮抗靶点，并在独立GWAS中复制，部分靶点与AD GWAS位点共定位或精细作图支持。然后是AD target discovery from GWASs with EA。研究人员聚焦欧洲裔19个高置信靶点，按MR证据、药物作用机制（MoA）与蛋白结构可药性分为淀粉样、神经调控、炎症、代谢、血管等七类，发现神经调控与抗淀粉样占比较高，并列出对应FDA获批药与研究分子。接着是EPHX2 is a potent anti-inflammatory target supported by AD GWAS。研究人员发现EPHX2蛋白升高关联AD风险增加，p.Arg287Gln降低EPHX2蛋白并具保护性，CRISPRi、过表达与prime editing实验表明该变异降低pTau-181并激活神经保护通路。然后是Pharmacological EPHX2 inhibition reduces pro-inflammatory metabolites and improves cognition in 5xFAD mice。研究人员用EPHX2抑制剂EC5026处理5xFAD小鼠，发现淀粉样斑减少、小胶质细胞炎症下降、突触相关通路增强，并在新物体识别、恐惧条件反射与Morris水迷宫中认知改善，代谢组学显示环氧脂肪酸二醇产物降低。其次是Population-based validation of alzMR-score-prioritized drug targets。研究人员在111,680名MCI患者中用四种时间事件模型开展DWAS，得到12种跨模型显著降低AD风险药物，如trazodone靶向ADRA1A、baclofen靶向GABBR1、amlodipine靶向CACNA1D，靶试验仿真支持trazodone较escitalopram风险更低。然后是AD target discovery for individuals with AA。研究人员在非洲裔中发现DHFR、SLC7A11、TRPV3、ABL1、SETD7等拮抗靶点与ALDH2、PPARG等激动靶点，TRPV3与DHFR在晚期Braak阶段表达升高，真实世界数据显示甲氨蝶呤（DHFR抑制剂）在非洲裔MCI中剂量依赖降低AD风险。
讨论部分总结，研究人员提出这是首个欧洲裔与非洲裔AD可成药靶点汇编，MR可重复捕捉BACE2、APH1B、CHRNE、GABBR1等已知方向，PDE5A也成有前景靶点；EPHX2编码可溶性环氧化物水解酶（sEH），其失活变异与EC5026小鼠保护结果共同支持该靶点；除EPHX2外，研究还揭示神经炎症、代谢与血管通路交叉靶点。结论部分译为：研究人员报告了通过7个AD GWAS大规模遗传分析得到的欧洲裔与非洲裔AD药物靶点汇编；在欧洲裔识别19个、非洲裔7个潜在药物靶点；MR分析可重复捕获既定抗淀粉样与神经调控靶点，baclofen等真实世界信号支持进一步临床评估；EPHX2为经多GWAS遗传证据支持的AD靶点，EC5026等sEH抑制剂具备AD试验价值；非洲裔特异性靶点获真实世界数据验证，说明整合多组学、功能验证与电子健康数据可为AD提供新治疗途径。
