慢性经鼻鱼藤酮暴露诱导α-突触核蛋白病理从嗅球向脑区的时间依赖性扩散

《npj Parkinson's Disease》：A ‘brain-first’ mouse model of progressive alpha-synuclein pathology via intranasal rotenone administration

　　

摘要

帕金森病（PD）的确切病因仍知之甚少，但人们认为它是基因与环境之间复杂相互作用的结果。本研究采用了一种独特的方法来了解环境因素对α-突触核蛋白（aSyn）病理——帕金森病的一个关键特征——从嗅球（OB）向其他脑区的发生和发展的影响。在本研究中，我们通过给C57BL/6雄性小鼠连续5.5个月经鼻给予鱼藤酮，来评估类帕金森病病理的时间依赖性进展。我们进行了嗅觉和运动功能测试，并利用免疫印迹和免疫荧光技术在鱼藤酮暴露3个月、4个月和5.5个月后检测了aSyn积累、胶质细胞活化和多巴胺能（DAergic）神经退行性变。我们观察到aSyn积累从嗅球向包括中脑和皮层在内的其他脑区呈现时间依赖性进展。与此一致，我们观察到时间依赖性的行为损害、嗅球萎缩、aSyn病理进展、神经炎症和神经退行性变。我们的研究结果还建立了不同形式的星形胶质细胞活化与多巴胺能活性之间的联系。总之，这种慢性进展型小鼠模型模拟了部分帕金森病患者脑中优先发生的类帕金森病病理进展模式，为测试潜在的疾病修饰干预手段提供了可能。