多组学整合揭示少突胶质细胞S-棕榈酰化轴在阿尔茨海默病中的关键作用及ANKIB1生物标志物价值

《Translational Psychiatry》：Single-cell, spatial, and machine learning analyses identify ANKIB1 as an oligodendrocyte-anchored palmitoylation-associated candidate biomarker of Alzheimer’s disease

摘要

阿尔茨海默病（AD）以进行性神经退变和认知功能下降为特征，然而大多数靶向淀粉样蛋白-β的候选疗法未能稳健地改变疾病进程，凸显了现有机制认知的不完整。少突胶质细胞（ODCs）最近被发现积极参与AD病理过程，但蛋白质S-棕榈酰化——一种可逆的脂质翻译后修饰，调控膜定位与转运——在AD中的细胞类型特异性作用尚未得到阐明。本研究进行了整合多组学分析，结合了单细胞RNA测序（GSE233208；48,714个细胞）、五个大宗转录组队列（769个样本）以及来自16个脑组织的10× Visium空间转录组数据。棕榈酰化活性以单细胞分辨率进行量化，使用了精选的46基因集；机器学习框架（LASSO、随机森林和XGBoost）用于提炼精简的生物标志物面板；并应用了四种互补指标（Jaccard指数、重叠系数、共定位百分比和比值比）来评估空间基因-细胞共定位。少突胶质细胞在AD大脑中被发现是棕榈酰化活性最强烈富集的细胞群体，这一结论得到了单细胞类型评分、比值比富集以及以ODC为锚点的658基因棕榈酰化模块的支持。与AD相关差异表达基因取交集后得到89个候选基因，其中机器学习筛选出一个七基因生物标志物面板（ANKIB1、SPAG9、HBP1、SLC25A29、FAM171A1、ATXN10和NDUFV1）。ANKIB1在所有分析层级中均排名第一，具有最高的AD判别AUC（0.813，95% CI 0.782–0.844），且在早期AD和AD中与ODC富集区域表现出持续的空间共定位。网络药理学推荐AHR和TRIM11作为候选上游调控因子，并整理了具有已报告基因相互作用的化合物。这些发现揭示了ODC-棕榈酰化轴作为AD生物学中此前被低估的一个维度，并将ANKIB1定位为AD中ODC功能障碍的领先候选生物标志物。