青春期前烟酰胺单核苷酸干预改善双打击精神分裂症小鼠认知缺陷及海马神经发生相关研究

《Translational Psychiatry》：Prepubertal NMN Administration is associated with changes in hippocampal neurogenesis-related markers and amelioration of cognitive deficits

　　

摘要

精神分裂症（SCZ）是一种神经发育障碍，认知功能障碍是长期残疾的核心决定因素，而现有治疗方法收效有限。青春期前是一个早期干预的关键窗口期，因为代谢和神经可塑性异常可能具有可逆性。本研究探讨了青春期前烟酰胺单核苷酸（NMN）给药是否与双打击（TH）精神分裂症小鼠模型中认知缺陷的改善及海马神经发生相关标志物的变化有关。雄性后代暴露于母体免疫激活和随后的慢性不可预测应激，在出生后第21天（PND）至PND 30期间接受NMN（饮水中2 g/L）治疗。行为学测试（Morris水迷宫和新型物体识别）、免疫荧光、透射电镜及生化检测与体外神经炎症条件下的神经干细胞（NSC）实验同步进行。NMN干预与Morris水迷宫中空间学习能力的改善以及新型物体识别测试中探索/认知功能的增强有关，同时伴随齿状回中放射状胶质细胞样细胞（EdU?/SOX2?/GFAP?）、增殖性祖细胞（Ki67?/DCX?）及NeuN?细胞密度的增加。这些神经发生相关标志物的变化与行为学表现呈正相关。与此同时，海马线粒体超微结构、ATP和NAD?水平、mtDNA拷贝数、柠檬酸合酶活性及辅酶Q10水平均表现出与线粒体含量及稳态改善一致的规律。在体外实验中，NMN与NSC活力增强、凋亡减少以及神经元与胶质谱系标志物表达的改变有关。在信号通路层面，NMN治疗与SIRT1表达增加及p53乙酰化水平降低有关，同时伴随PI3K/AKT/mTOR磷酸化水平的升高；SIRT1抑制剂EX527在体外削弱了这些保护作用。这些发现提供了实验证据，表明在双打击精神分裂症模型中青春期前NMN给药与神经发生相关标志物、线粒体稳态指标及认知相关行为学表现的同步改善有关，可能涉及SIRT1–p53–PI3K/AKT/mTOR信号通路。然而，神经发生相关标志物的变化是否为认知改善所必需的，以及NMN主要作用于双打击模型中的哪个组分，仍需在未来研究中予以明确。