缩小骨关节炎（OA）疼痛治疗转化鸿沟：以疼痛为主要终点的动物模型评价与表型特异性策略

《Communications Medicine》：Assessing the translational value of animal models in developing pain-targeting therapies for clinical osteoarthritis

骨关节炎（osteoarthritis, OA）是一种高度流行且致残性疾病，疼痛是其最令人衰弱的症状。尽管临床前研究广泛，尚无疗法成功从动物模型转化至常规临床使用。常用动物模型（如年轻、单性别动物中急性、手术或化学诱导的OA）常难以反映人类慢性、多因素疾病状态，该状态常见于老年、绝经后女性，并伴有合并症及混合性伤害感受性–神经病理性疼痛（mixed nociceptive–neuropathic pain）。本综述旨在识别用于预测OA疼痛管理中药物疗效的动物模型和疼痛评估方法，并检查转化差距，聚焦疼痛作为动物和人类临床研究中的主要终点（primary endpoint）。最终，研究人员强调需要表型特异性、临床相关模型（phenotype-specific, clinically relevant models），以提高转化有效性（translational validity）并加速有效OA疼痛疗法的开发。

Introduction
动物模型在生物医学研究中用于揭示机制、药物发现和毒理评价。尽管动物研究数量增长，转化成功率有限：约64%在动物模型有效的治疗进入临床试验，仅7–10%在人体显示相当获益，提示转化鸿沟（translational gap）。骨关节炎（osteoarthritis, OA）可复制软骨退变、滑膜炎、骨赘、软骨下骨改变和疼痛样行为，但难以复制人类OA全复杂性。疼痛是多因素体验，受心理、年龄、性别、分子信号和神经适应影响，动物常依赖反射或诱发反应。该综述比较临床试验与临床前研究，聚焦疼痛主要终点，识别高预测价值模型和评估方法。

Pain mechanisms in OA
OA常由关节损伤或微创伤启动，导致修复失败和炎症，进而结构改变和慢性疼痛。膝OA疼痛与影像学严重度不一致，滑膜炎和骨髓病变与疼痛强度更相关。持续炎症可致神经出芽和外周敏化，脊髓和脊髓上回路放大疼痛形成中枢敏化。仅约23%患者有神经病理性疼痛特征。合并症如抑郁、焦虑和糖尿病影响疼痛感知；衰老改变外周纤维和中枢处理。老年OA疼痛是关节病理、外周感觉改变、中枢敏化和认知调节的综合。

OA animal models and pain assessment in laboratory animals
OA模型分自发和诱导模型，已在至少18种物种建立。手术模型如内侧半月板失稳（destabilization of the medial meniscus, DMM）、前交叉韧带横断（anterior cruciate ligament transection, ACLT）、内侧半月板切除（medial meniscus resection, MMX）提供快速可重复退变；单碘乙酸（monoiodoacetate, MIA）模型呈双相病理，早期免疫激活后OA疼痛。疼痛评估包括von Frey、膝弯曲、Randall–Selitto、丙酮、Hargreaves及热/冷板评估诱发痛；静态/动态负重（static/dynamic weight bearing, SWB/DWB）、步态分析、轮跑和挖掘行为评估自发痛。动物模型常不能完全反映人类慢性、波动和主观疼痛。

Pain assessment in clinical subjects
临床疼痛强度常用视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）和数字评定量表（Numeric Rating Scale, NRS）；患者总体评估（Patient Global Assessment, PGA）评估疾病活动。WOMAC和KOOS提供疼痛、僵硬和功能多维评价。功能表现测试反映疼痛对活动影响，定量感觉测试（quantitative sensory testing, QST）评估压力和热痛阈值及外周/中枢敏化。

Data collection
研究人员检索截至2025年5月ClinicalTrials.gov已发表结果的2/3期干预研究，要求以疼痛为主要终点并评价药物。排除仅结构、炎症、安全性、器械、药物比较或不直接处理OA疼痛者；排除黏弹性补充、草药或顺势疗法。临床前研究经PubMed检索，限英文和“其他动物”，排除无对照、数据完整性存疑、未评价疼痛或伴侣动物自发OA兽医报告。

Summary of the characteristics of the participants in the clinical studies
多数临床研究要求OA患者至少40岁，部分18岁。123项研究加权平均年龄61.4±8.7岁，女性加权平均66%。部分排除体重指数（body mass index, BMI）>39–40 kg/m²。多数要求膝痛至少3–6个月，基线疼痛轻至重度。

Case studies
Non-steroidal anti-inflammatory drugs
非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）抑制环氧合酶（cyclooxygenase, COX），为无主要合并症OA一线治疗。双氯芬酸口服临床有效，局部或关节内（intra-articular, i.a.）双氯芬酸依他透明质酸未优于安慰剂；MIA大鼠中双氯芬酸减少机械异常性疼痛、热超敏和负重缺陷，但后期和步态获益减少。美洛昔康、依托考昔和塞来昔布总体转化一致；对乙酰氨基酚临床和临床前疗效有限。关键差异是临床试验在症状3–6个月后开始，动物常在诱导时或早期开始；多数临床前研究用MIA模型。

Extended-release and combination corticosteroids
皮质类固醇广泛用于OA。曲安奈德缓释（triamcinolone acetonide extended release, TA-ER；FX006）单次i.a.注射在2b/3期改善膝OA疼痛达12周。临床前MIA大鼠中曲安奈德改善步态、机械异常性疼痛、爪压、平衡和运动，部分持续60天；手术模型疗效不一致。总体一致性较好，但临床治疗已确立疾病（至少6个月症状），动物常早期给药；MIA慢性期14天给药无效。

Opioids
阿片类用于中重度OA。曲马多（tramadol）临床200–300 mg/天改善疼痛和功能；临床前MIA大鼠减少机械超敏和负重缺陷，高剂量镇痛2–3小时。他喷他多（tapentadol）临床改善NRS，临床前减少热异常性疼痛。丁丙诺啡（buprenorphine）结果不一致。总体阿片临床前和临床一致性较好，但患者通常慢性每日给药，动物常急性给药；多数临床前研究用MIA模型。

Antidepressants and anticonvulsants
度洛西汀（duloxetine）为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，临床60–120 mg/天改善疼痛和功能，临床前MIA大鼠减少机械超敏、触觉异常性疼痛和功能损害，并改善自发和情感性疼痛行为。拉考沙胺（lacosamide）临床未优于安慰剂，临床前仅中等减少触觉异常性疼痛和机械痛觉过敏。度洛西汀一致性较好，拉考沙胺仅临床前有效；差异涉及治疗时机、频率和自发痛评估不足。

Modulators of the transient receptor potential vanilloid 1
辣椒素（capsaicin）通过持续激活瞬时受体电位香草酸1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）使伤害感受神经元脱敏。局部5% CGS-200达主要终点，但i.a. transcapsaicin两项临床研究未优于安慰剂。临床前MIA大鼠结果异质：i.a.辣椒素可急性改善机械痛觉过敏，预防性给药减轻疼痛行为，但OA建立后给药无效。临床与临床前均局部治疗，但给药方案和结局不同，临床主要WOMAC和平均疼痛，临床前主要诱发痛。

Biological therapies
生物制剂靶向炎症介质。神经生长因子（nerve growth factor, NGF）通过TrkA和p75^NTR诱导疼痛；fasinumab和tanezumab临床改善疼痛和功能，临床前抗NGF减少机械超敏、改善负重和运动。REGN5069靶向GDNF家族受体α-3和LY2951742靶向降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）临床前有效但临床未优于安慰剂。总体一致性较好，但临床为慢性症状性OA并长期给药，临床前常在诱导后0–3周开始且短期给药；临床依赖WOMAC、PGA，临床前多诱发痛。

Other small molecules
UBX0101为衰老细胞清除剂，临床1/2期未改善WOMAC疼痛、功能和NRS，开发终止；临床前ACLT小鼠中术后14天重复i.a.给药减少软骨退变并改善自发负重和热敏感性。Lorecivivint（SM04690）为Wnt通路调节剂，临床疗效混合，临床前MIA模型改善触觉痛阈和负重不对称。Fasitibant（MEN16132）为B₂受体（B₂R）拮抗剂，临床未优于安慰剂，临床前减少负重不对称达10天。利多卡因局部无效，i.a.在MIA大鼠和ACLT犬缓解自发痛。总体一致性有限，临床为已确立慢性OA并多维结局，临床前在早期给药并评估诱发痛。

Refining experimental design for greater translational impact in OA pain
疼痛是OA患者主要症状和就医主因。OA内型异质性和疼痛复杂性使模型建立困难。疼痛基本机制保守，但中枢处理和调制存在种属差异；上行疼痛通路不同可能限制啮齿模型预测中枢靶向治疗。TRPV1表达差异明显：人类感觉神经元约32%，啮齿躯体感觉神经元约78%。临床主要评估自发痛和功能，临床前常依赖诱发痛。步态分析最常用于自发行为，条件性位置偏好（conditioned place preference）可评估持续痛缓解奖赏效应。多数动物研究用MIA模型，主要捕捉急性炎症和软骨损伤，对NSAIDs、阿片类和皮质类固醇在早期一致性较好，但后期慢性疼痛预测价值下降。人群异质性重要：Sprague-Dawley远交大鼠和远交小鼠较近交C57BL/6更接近人类多样性，可模拟应答者/非应答者及轻重疼痛。膝OA以女性为主，绝经后女性疼痛更强；临床前常用年轻、单性别动物。年龄影响药理、分布、代谢、步态、体重和脂肪组成；肥胖、BMI和合并症如糖尿病常被忽略。焦虑与疼痛双向联系，需评估情感状态。给药途径和频率应临床可行，如TRPV1靶向化合物可能适合局部或关节周围，i.a.受清除和扩散限制。伴侣动物自发OA模型可补充实验室动物，支持转化决策。还发现多种人体测试药物缺乏动物数据，透明度和可及性不足。

Conclusions
该综述旨在使临床前OA疼痛研究与临床现实对齐。OA复杂，单一模型无法覆盖所有患者特征；实验设计应以目标人群和临床相关表型为指导。药物给药应在病理特征建立后开始，模拟治疗而非预防；疼痛评估应包括自发痛行为如步态分析和静态负重。改进模型是伦理要求和科学必需，可增强转化价值并提高临床结局预测能力。