SMIP004通过阻断AMPK介导的PDHA稳定化选择性清除治疗诱导的衰老癌细胞并抑制肿瘤转移

《Cell Death Discovery》：Small mitochondria-targeting compound SMIP004 selectively eliminates therapy-induced senescent tumor cells by blocking AMPK-dependent PDHA stabilization and improves the outcomes of chemotherapy

　　

摘要

治疗诱导的衰老（TIS）会促进肿瘤复发和转移。通过衰老清除剂选择性消除TIS细胞将对癌症治疗有益。我们发现，TIS癌细胞中PDHA（丙酮酸脱氢酶的催化亚基）的稳定依赖于AMPK活性的升高。在TIS细胞中进行的小规模化学筛选鉴定出SMIP004，这是一种线粒体靶向化合物，能够在不影响AMPK活性的情况下，通过促进PDHA的泛素介导降解来削弱PDHA的稳定化。二甲双胍激活AMPK也会导致增殖细胞中异位表达的PDHA稳定化，这可通过SMIP004处理而减弱，或通过PDHA上AMPK磷酸化位点的替换而被消除。此外，低剂量SMIP004通过诱导能量危机和大量凋亡对TIS癌细胞产生选择性杀伤作用。最重要的是，SMIP004与多柔比星联用可抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长、消除p21阳性细胞并减少转移灶。scRNA-seq分析揭示，PDHA转录升高与衰老样肿瘤细胞相关。PDHA和p21的表达均被化疗增强，且与患者预后不良相关，暗示靶向PDHA具有治疗潜力。总之，我们的研究结果表明，SMIP004是一种有前景的衰老清除剂，能够通过阻断AMPK介导的PDHA稳定化来选择性消除TIS细胞。