Science：从单个细胞到120万个细胞，科学家成功构建了哺乳动物最大的细胞“家谱”

研究人员成功构建了一棵经过时间校准的谱系树，展示了单个细胞如何演化成128万个细胞——约占两周龄小鼠胚胎细胞总数的10%。这是迄今为止构建的哺乳动物谱系树中规模最大的一棵。

　　

一个受精卵如何产生动物体内所有细胞？这个问题困扰科学界数十年，对于理解癌症等疾病如何在体内发生和扩散至关重要。由西雅图合成生物学中心（Seattle Hub）——该中心由艾伦研究所、华盛顿大学医学院和生物中心组成——的研究人员领导的一项发表在《科学》杂志上的新研究，让我们离答案更近了一步。

研究人员成功构建了一个时间校准的谱系树，展示了单个细胞如何演变成128万个细胞——约占两周龄小鼠胚胎细胞总数的10%。这是迄今为止构建的哺乳动物谱系树中规模最大的一个。

“这项研究使我们更接近于理解生物学的一个基本问题，即单个细胞如何产生生命体非凡的复杂性，”Biohub的外部研究与合作主任加拉贝特·耶雷齐安（Garabet Yeretssian）说道。Biohub一直为西雅图中心提供持续的资金支持。“我们很荣幸能够支持西雅图中心团队开发相关技术，从而以前所未有的规模追踪这一过程，并开辟新的途径来理解这些轨迹在发育和疾病过程中如何变化。”

科学家利用一种名为“DNA打字机”的技术，重建了发育中小鼠的大部分细胞谱系，绘制出超过128万个细胞如何从第一次细胞分裂发展成为组织和器官的图谱。他们的研究可能为理解先天缺陷甚至癌症提供关键见解。

DNA打字机的工作原理是在细胞分裂时，将一系列顺序的遗传标记插入到细胞的DNA中。这些标记会被复制到每一个子细胞（即母细胞分裂产生的细胞）中，并按顺序写入，就像基因组中的一本日记，记录着细胞分裂的过程以及分裂后发生的事件。研究人员将DNA打字机系统注入受精的小鼠卵子中，并让胚胎发育13.5天，大约相当于小鼠妊娠期的三分之二。他们测量了158万个细胞核中的遗传标记，并重建了构成胚胎的细胞的“家谱”。

“我们惊讶地发现，标记现象在第一次细胞分裂时就如此稳定地发生，”该研究的共同第一作者金海东（Haedong Kim）说。“这让我们在同一个胚胎内获得了两个自然发生的、独立的实验副本，因此我们可以对每个发现进行两次验证。”

研究人员在受精卵分裂成两个细胞的第一次细胞分裂过程中，发现了由DNA“打字机”写入的多个独特标记——这些标记如同遗传指纹，能够帮助科学家区分不同的细胞。随着这两个细胞沿着两条平行但不同的轨道继续分裂成更多细胞，研究人员发现，它们对胚胎细胞总数的贡献不同——大约分别为57%和42%——但每种细胞类型的比例相同。

“我们成功地将DNA打字机导入发育中的胚胎，并获得了由此产生的细胞谱系，这使我们离全面绘制哺乳动物发育图谱的梦想更近了一步，”西雅图合成生物学中心科学主任、华盛顿大学医学院基因组科学教授杰伊·申杜尔（Jay Shendure）表示。“所有细胞类型都起源于发育过程，这样的图谱或许能够帮助我们深入了解发育过程中出现的数千种遗传疾病。” 

这对人类健康意味着什么    

这项研究是至关重要的第一步，因为了解细胞在发育过程中如何分裂和组织，有助于研究人员更好地理解先天缺陷、癌症和发育障碍。通过了解正常细胞发育的路径以及一个细胞如何分化成多个细胞，研究人员可以建立一个参考模型进行比较，从而更好地识别正常路径何时何地偏离正常，最终导致疾病。这些知识可以帮助研究人员开发预防细胞发育异常或在细胞出现异常时进行干预的方法。

DNA打字机技术还可以用于确定癌细胞的扩散方式，更好地了解干细胞疗法的作用机制，以及衰老如何影响不同器官中的细胞。从谱系数据中提取生物学答案可以加速原本可能需要更长时间的研究。

重要的是，这项研究表明，只需一次实验即可记录并解读复杂哺乳动物的密集细胞谱系历史。DNA Typewriter系统在小鼠发育过程中嵌入了有序的分子标记，这些标记可以被解码，从而重建出各个细胞的起源。由此生成的谱系树已公开，同时还提供了一个名为NextCell的交互式浏览器，任何人都可以通过它探索小鼠发育的细胞谱系树。