Science：新图谱展示单个细胞如何发育成整只小鼠

　　

一个受精卵如何产生动物体内的所有细胞？这个问题一直困扰着科学界，其答案对于了解癌症等疾病如何在体内形成并扩散至关重要。

近日，西雅图华盛顿大学和艾伦研究所等机构的研究人员成功重建了发育中小鼠胚胎的细胞进化树。他们记录了细胞之间的关系，时间跨度从受精卵首次分裂为两个细胞开始，直到器官成形。这一过程持续了13.5天（小鼠的完整妊娠期为19至21天）。

这项研究成果于2026年10月8日发表在《Science》杂志上，表明长期以来难以企及的哺乳动物个体发生图谱正逐渐变得清晰。

共同通讯作者、西雅图华盛顿大学的Jay Shendure教授表示：“我们致力于追踪胚胎中细胞的早期祖先如何影响其后期的命运。探索细胞谱系有助于解读正常发育过程。此类研究最终有望推动人们对先天性畸形、神经发育障碍、遗传性疾病或癌症的认识。”

这项里程碑式的进展要归功于一种名为“DNA Typewriter”（DNA打字机）的追踪技术，该技术由Shendure教授与目前在纪念斯隆·凯特琳癌症中心任职的Junhong Choi博士共同发明。

研究人员将一条新设计的“纸带”插入小鼠受精卵的基因组中，利用小鼠的DNA作为记录介质。随着细胞分裂并呈现出不同的特征，DNA Typewriter始终保留在每个细胞自身的遗传物质中，其作用就像船上的航海日志一样。

共同第一作者、西雅图华盛顿大学的Haedong Kim博士解释说：“可以把它想象成一台真正的打字机，只不过它不是在纸上打字，而是在细胞自身的DNA上打字。”

“每次细胞分裂时，它都会在下一行空白处敲出一个新字符——始终按顺序排列，绝不会覆盖已有的内容。由于字符总是按顺序敲入，这一序列本身就记录了细胞的分裂历史。”

随后，研究人员可在细胞的后代中还原这些代码。共享的DNA Typewriter标记能够告诉人们，哪些细胞群拥有共同的祖先细胞。

“写入字符，只解决了一半的问题。你还必须从每个细胞中读取出来，因此我们重新设计了‘纸带’以简化这一过程，”Kim谈道。

据研究人员介绍，以往那些尝试追踪小鼠细胞谱系的旧方法可能会留下“疤痕”。而且，那些方法对细胞的损伤更大，往往会抹去早期的记录。由于标记没有特定顺序，因此必须事后来推测时间线。

“DNA Typewriter避开了这些问题，” Kim说。“它在记录时不会完全切断DNA，能够稳定地持续记录，并且严格按顺序写入所有信息，因此能够以更高的分辨率在更长的时间内记录细胞谱系。”

研究团队尝试对100个小鼠受精卵进行记录，最终获得了10个可供研究的胚胎。在3号胚胎中，记录系统处于开启状态，并收集到最丰富的历史数据。于是他们集中精力来分析这些数据。

在小鼠受精卵一分为二后，“我们的记录捕捉到一个清晰且持久的标记，能够区分最初的两个细胞，因此我们能够将胚胎中的几乎每个细胞追溯到其中一个，” Kim说。

“在这两个初始细胞中，其中一个确实产生了更多的后代，但它们产生的不同细胞类型比例几乎相等。”

此外，通过分析这些记录，研究人员能够确定在发育过程中，每种细胞类型何时首次分道扬镳、走上各自独立的发育路径。

“血细胞和视网膜在相对较早的阶段就确定了命运，而皮肤外层则明显要晚得多，”他们表示。“细胞命运并非一次就完全确定。不同类型的细胞按照各自的时间表确立其身份，有的早，有的晚。”

回顾整个研究，Kim表示：“这种大规模的发育记录为科学家绘制了一幅‘单个细胞如何发育成整个身体’的图谱，这有助于解释器官如何正确形成、这一过程在先天缺陷中如何出错，以及异常细胞增殖如何导致癌症。”